Ang T MPRSS2 ay isang mahalagang target na gamot upang makabuo ng mga gamot na panlaban sa virus laban sa COVID-19. Ang MM3122 ay isang nangungunang kandidato na nagpakita ng magandang resulta in vitro at sa mga modelo ng hayop.
Patuloy ang paghahanap para sa pagtuklas ng mga nobelang gamot laban sa COVID-19, isang sakit na lumikha ng kaguluhan sa nakalipas na 2 taon at nagpabagsak sa ekonomiya ng ilang bansa sa mundo. Ang ACE2 receptor at type 2 transmembrane serine protease (TMPRSS2) ay parehong kumakatawan sa mahusay na mga target para sa pagtuklas ng gamot dahil pareho nilang pinapadali ang pagpasok ng virus sa mga epithelial cell ng baga1 . Ang receptor-binding domain (RBD) ng mga virus ng SARS-CoV-2 ay kumakapit sa ACE2 receptor at ang protina ng TMPRSS2 ay tumutulong sa paghiwalay ng spike (S) protein ng virus, sa gayon ay sinisimulan ang pagpasok ng virus at nakakatulong din sa pagtakas mula sa immune system2 . Ang artikulong ito sa pagsusuri ay tututok sa papel at pagpapahayag ng TMPRSS2 sa populasyon ng tao at kung bakit ito ay nagpapakita bilang isang kaakit-akit na therapeutic target para sa pagbuo ng mga inhibitor at pagbuo ng MM31223 , isang nobelang gamot na gumaganap bilang isang TMPRSS2 inhibitor.
Ang TMPRSS2 ay kabilang sa pamilya ng serine protease at responsable para sa ilang mga prosesong pathological at physiological na nagaganap sa katawan ng tao. Pinuputol at pinapagana ng TMPRSS2 ang SARS-CoV-2 Spike protein sa panahon ng membrane fusion, sa gayon ay pinapalakas ang pagpasok ng virus sa mga host cell. Iniugnay ng mga pag-aaral ang mga pagkakaiba sa genetic, pagkakaiba sa kasarian, at mga pattern ng ekspresyon ng TMPRSS2 sa pagkamaramdamin at kalubhaan ng sakit na COVID-19 . Ipinakita na ang aktibidad ng TMPRSS2 ay mas mataas sa populasyon ng Italyano kaysa sa mga katapat nito sa East Asian at European na humantong sa mas mataas na antas ng mortality at kalubhaan ng sakit na COVID-19 sa Italya4 . Bukod pa rito, ang ekspresyon ng TMPRSS2 ay tumataas kasabay ng edad na nagpapahina sa mga matatanda sa COVID-195 . Ipinakita ng isa pang pag-aaral na ang mas mataas na antas ng testosterone ay nauugnay sa pagtaas ng ekspresyon ng TMPRSS21 , sa gayon ay ginagawang mas mahina ang populasyon ng lalaki sa COVID-19 kumpara sa mga babae sa pangkat ng edad ng matatanda. Ang mas mataas na ekspresyon ng TMPRSS2 ay naiugnay sa pag-unlad ng kanser sa prostate sa mga lalaki6.
Ang pagbuo ng MM3122 ay batay sa makatwirang disenyo ng gamot na nakabatay sa istruktura . Ito ay kabilang sa klase ng mga compound na kilala bilang ketobenzothiazoles, na naiiba sa istruktura at nagpapakita ng pinahusay na aktibidad kumpara sa mga umiiral na kilalang inhibitor tulad ng Camostat at Nafamostat. Ang MM3122 ay mayroong IC 50 (half-maximal inhibitory concentration) na 340 pM (picomolar) laban sa recombinantly expressed TMPRSS2 protein, at EC 50 na 74 nM sa pagpigil sa mga cytopathic effect na dulot ng SARS-CoV-2 virus sa mga Calu-3 cells 3. Batay sa mga pag-aaral sa daga, ang MM3122 ay nagpapakita ng mahusay na metabolic stability at kaligtasan at may half-life na 8.6 oras sa plasma at 7.5 oras sa tissue ng baga. Ang mga katangiang ito, kasama ang bisa nito in vitro, ay ginagawang angkop na kandidato ang MM3122 para sa karagdagang in vivo evaluation, sa gayon ay humahantong sa isang promising na gamot para sa paggamot ng COVID-19.
***
Sanggunian:
- Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. Genetic na pagkamaramdamin ng COVID-19: isang sistematikong pagsusuri ng kasalukuyang ebidensya. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8.
- Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. Mga mekanismo ng pagpasok ng cell ng SARS-CoV-2. Mga Pamamaraan ng National Academy of Sciences Mayo 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117.
- Mahoney M. et al 2021. Isang nobelang klase ng mga inhibitor ng TMPRSS2 ang posibleng humaharang sa pagpasok ng virus ng SARS-CoV-2 at MERS-CoV at nagpoprotekta sa mga epithelial lung cell ng tao. PNAS Oktubre 26, 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118
- Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Tungkulin ng Genetic Variants at Gene Expression sa Susceptibility at Kalubhaan ng COVID-19. Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129
- Peng J, Sun J, Zhao J et al., 2021. Mga pagkakaiba sa edad at kasarian sa mga expression ng ACE2 at TMPRSS2 sa oral epithelial cells. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4
- Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. "Isang Pagsusuri sa Ekspresyon, Pathological Mga Tungkulin, at Pagpigil sa TMPRSS2, ang Serine Protease na Responsable para sa SARS-CoV-2 Spike Protein Activation", Scientifica, vol. . 2021, Article ID 2706789, 9 na pahina, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789
***
