MM3122: Isang nangungunang Kandidato para sa Novel Antiviral na gamot laban sa COVID-19

TAng MPRSS2 ay isang mahalagang target na gamot upang bumuo ng mga anti-viral na gamot laban sa COVID-19. Ang MM3122 ay isang nangungunang kandidato na nagpakita ng magandang resulta sa vitro at sa mga modelo ng hayop.  

Naka-on ang Hunt para sa pagtuklas ng nobela antiviral gamot laban sa COVID-19, isang sakit na lumikha ng kalituhan sa nakalipas na 2 taon at nagpabagsak sa ekonomiya ng ilang bansa sa mundo. Ang ACE2 receptor at type 2 transmembrane serine protease (TMPRSS2) ay parehong kumakatawan sa mahusay na mga target para sa pagtuklas ng droga dahil pareho silang nagpapadali ng pagpasok ng virus sa mga epithelial cell ng baga¹. Ang receptor-binding domain (RBD) ng SARS-CoV-2 kumakabit ang mga virus sa sarili nito sa ACE2 receptor at ang TMPRSS2 protein ay tumutulong sa pagtanggal ng spike (S) na protina ng virus, at sa gayon ay sinisimulan ang pagpasok ng virus at tumutulong din na makatakas mula sa immune system². Ang artikulo sa pagsusuri na ito ay tumutuon sa papel at pagpapahayag ng TMPRSS2 sa populasyon ng tao at kung bakit ito ay nagpapakita bilang isang kaakit-akit na therapeutic target para sa pagbuo ng mga inhibitor at pag-unlad ng MM3122³, isang nobela gamot na gumaganap bilang isang TMPRSS2 inhibitor. 

Ang TMPRSS2 ay kabilang sa miyembro ng serine protease family at responsable para sa ilang mga pathological at physiological na proseso na nagaganap sa katawan ng tao. Nililinis at ina-activate ng TMPRSS2 ang protina ng SARS-CoV-2 Spike sa panahon ng pagsasanib ng lamad, sa gayon ay nagpapalaki ng pagpasok ng virus sa mga host cell. Iniugnay ng mga pag-aaral ang mga pagkakaibang genetic, pagkakaiba ng kasarian at mga pattern ng pagpapahayag ng TMPRSS2 na may pagkamaramdamin at kalubhaan ng Covid-19 sakit. Ipinakita na ang aktibidad ng TMPRSS2 ay mas mataas sa populasyon ng Italyano kaysa sa mga katapat sa Silangang Asya at European na humantong sa mas mataas na antas ng dami ng namamatay at kalubhaan ng sakit na COVID-19 sa Italy.⁴. Bilang karagdagan, ang ekspresyon ng TMPRSS2 ay tumataas kasabay ng edad na ginagawang mas madaling maapektuhan ng COVID-19 ang mga matatanda.⁵. Ang isa pang pag-aaral ay nagpakita na ang mas mataas na antas ng testosterone ay naka-link sa tumaas na expression ng TMPRSS2¹, sa gayo'y nagiging mas mahina ang populasyon ng lalaki sa COVID-19 kumpara sa mga babae sa pangkat ng matatanda. Ang mas mataas na pagpapahayag ng TMPRSS2 ay naisangkot sa pagbuo ng kanser sa prostate sa mga lalaki⁶. 

Ang pagbuo ng MM3122 ay batay sa makatwirang structural based gamot disenyo. Nabibilang ito sa klase ng mga compound na kilala bilang ketobenzothiazoles, na naiiba sa istruktura at nagpapakita ng pinahusay na aktibidad sa mga kasalukuyang kilalang inhibitor gaya ng Camostat at Nafamostat. May IC ang MM3122₅₀ (half-maximal inhibitory concentration) na 340 pM (picomolar) laban sa recombinantly expressed TMPRSS2 protein, at isang EC₅₀ ng 74 nM sa pag-iwas sa mga cytopathic effect na dulot ng SARS-CoV-2 virus sa Calu-3 cells³. Batay sa mga pag-aaral ng mga daga, ang MM3122 ay nagpapakita ng mahusay na metabolic stability at kaligtasan at may kalahating buhay na 8.6 h sa plasma at 7.5 h sa tissue ng baga. Ang mga katangiang ito, kasama ang pagiging epektibo nito sa vitro, ay ginagawang angkop na kandidato ang MM3122 para sa karagdagang sa Vivo pagsusuri, na humahantong sa isang promising na gamot para sa paggamot ng COVID-19. 

***

Sanggunian:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. Genetic na pagkamaramdamin ng COVID-19: isang sistematikong pagsusuri ng kasalukuyang ebidensya. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. Mga mekanismo ng pagpasok ng cell ng SARS-CoV-2. Mga Pamamaraan ng National Academy of Sciences Mayo 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahoney M. et al 2021. Isang nobelang klase ng mga inhibitor ng TMPRSS2 ang posibleng humaharang sa pagpasok ng virus ng SARS-CoV-2 at MERS-CoV at nagpoprotekta sa mga epithelial lung cell ng tao. PNAS Oktubre 26, 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Tungkulin ng Genetic Variants at Gene Expression sa Susceptibility at Kalubhaan ng COVID-19.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Sun J, Zhao J et al., 2021. Mga pagkakaiba sa edad at kasarian sa mga expression ng ACE2 at TMPRSS2 sa oral epithelial cells. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. "Isang Pagsusuri sa Ekspresyon, Pathological Mga Tungkulin, at Pagpigil sa TMPRSS2, ang Serine Protease na Responsable para sa SARS-CoV-2 Spike Protein Activation", Scientifica, vol. . 2021, Article ID 2706789, 9 na pahina, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***