ADVERTISEMENT

Mapapabilis kaya ng Merck's Molnupiravir at Pfizer's Paxlovid, ang Dalawang Bagong Anti-Viral Drugs Laban sa COVID-19 ang Pagtatapos ng Pandemic?

Ang Molnupiravir, ang unang oral na gamot sa mundo (inaprubahan ng MHRA, UK) laban sa COVID-19 kasama ng mga paparating na gamot gaya ng Paxlovid at ang patuloy na pagbabakuna ay nagpalaki ng pag-asa na ang pandemya ng COVID-19 ay maaaring magwakas sa lalong madaling panahon upang maibalik ang buhay sa normal. molnupiravir (Lagevrio) ay isang malawak na spectrum na gamot na epektibo laban sa isang host ng mga coronavirus kabilang ang mga VOC (mga variant ng pag-aalala) dahil sa mekanismo ng pagkilos nito. Ang mga pangunahing bentahe ng mga oral na gamot na ito ay ang pagbabawas ng mga ito sa gastos ng masinsinang pangangalaga sa pag-ospital (dahil maaari silang kunin nang pasalita sa mga setting na hindi sa ospital), sa gayon ay binabawasan ang pasanin sa sistema ng pangangalagang pangkalusugan at mga mapagkukunan, ihinto ang klinikal na pag-unlad ng sakit sa kalubhaan kung kinuha sa oras (sa loob ng limang araw pagkatapos ng pagsisimula ng sakit) at pag-iwas sa pagkamatay, at epektibo laban sa iba't ibang uri ng coronavirus, kabilang ang mga VOC. 

Ang pandemya ng COVID-19 ay kumitil ng mahigit 5 ​​milyong buhay mula noong Marso 2020, na may higit sa 252 milyong mga kaso sa buong mundo at nagkaroon ng hindi pa naganap na pinansiyal at pang-ekonomiyang pasanin.  

Ang pagpapakilala ng emergency na awtorisasyon ng mga bakuna kasama ng napakalaking pagbabakuna ay lubos na nagpababa sa dami ng namamatay sa humigit-kumulang 10% ng kung ano ang nakita sa mga oras bago ang pagbabakuna. Gayunpaman, ang pandemya ay tila wala kahit saan malapit sa dulo tulad ng nakikita mula sa data na binanggit sa Talahanayan I.  

Talahanayan I. Kasalukuyang katayuan ng dami ng namamatay kumpara sa bilang ng mga bagong kaso ng COVID-19 kumpara sa nabakunahang populasyon 

 Bilang ng mga namamatay bawat araw (7-araw na average)
  
Bilang ng mga bagong kaso bawat araw (7-araw na average) 
 
Porsiyento ng mga taong nakatanggap ng hindi bababa sa isang dosis ng mga bakuna Porsiyento ng mga taong nakatanggap ng dalawang dosis ng mga bakuna. 
 
UK  200 42,000 74.8 68.3 
Estados Unidos 1100 75,000 67.9 58.6 
Bulgarya 171 3,700 22.9 
mundo  7500 500,000 51.6  40.5  
(Pinagmulan: Worldworldometer; indikasyon ng impormasyon noong 11 Nobyembre 2021). 

Sa katunayan, ilang mga bansa sa kasalukuyan, tila nasa throes ng third wave. Ang mga kaso ng COVID-19 sa buong Europe ay nagsimulang umabot sa mga antas ng record, na ginagawang sentro ng pandemya ang rehiyon. Sa nakalipas na ilang linggo, nasaksihan ng Europe at Central Asia ang 6% na pagtaas at 12% na pagtaas ayon sa pagkakabanggit, sa bilang ng mga kaso ng COVID-19. Sa nakalipas na buwan, ang rehiyon ay nahaharap sa higit sa 55% na pagtaas sa mga bagong kaso ng COVID-19 na nagkakahalaga ng 59% ng lahat ng mga kaso sa buong mundo at 48% ng mga naiulat na pagkamatay.1 Ang sitwasyon sa Central at Eastern Europe na mga bansa tulad ng Romania, Bulgaria, Ukraine atbp ay mas kumplikado dahil sa mababang pagbabakuna kumpara sa Kanlurang Europa.  

Ang sitwasyon sa USA ay malayo sa pagiging kasiya-siya. Sa China, may mga ulat sa media ng ring-fencing ng Beijing bilang pag-iingat laban sa mga paglaganap sa ilang mga lalawigan sa loob ng bansa. Sa kabila ng antas ng pagbabakuna na nakamit, kung ang mga kasalukuyang uso na ito ay anumang indikasyon, tila walang anumang garantiya, na ang natitirang bahagi ng mga rehiyon sa mundo ay hindi makakakita ng sitwasyong katulad ng nakikita natin sa Europa at Central Asia sa kasalukuyan, sa malapit na inaasahang hinaharap. 

Sa background na ito, ang mga kamakailang anunsyo ng mga nakapagpapatibay na resulta ng mga klinikal na pagsubok para sa dalawang bagong antiviral na tabletas (Merck's Molnupiravir at Pfizer's Paxlovid) laban sa COVID-19 at kasunod na mabilis na pag-apruba ng Molnupiravir sa UK ay nagiging kabuluhan bilang isang bagong magagamit na bibig na pangalawang linya. ng proteksyon (pagkatapos ng pagbabakuna) para sa kamakailang na-diagnose na mga kaso laban sa pag-unlad ng mga sintomas ng sakit, sa gayon ay pinipigilan ang mga kinakailangan sa ospital o kahit kamatayan.  

Mga kasalukuyang paraan upang harapin ang pandemya  

Ang mga Coronavirus ay nagpapakita ng napakataas na rate ng mga error sa panahon ng pagtitiklop (dahil sa kakulangan ng aktibidad ng proofreading nuclease ng kanilang mga polymerases) na nananatiling hindi naitama at naiipon upang kumilos bilang pinagmumulan ng pagkakaiba-iba. Mas marami ang transmission, mas maraming error sa pagtitiklop at mas maraming naipon na mutasyon sa genome, na humahantong sa ebolusyon ng mga bagong variant. Samakatuwid, ang mga panlipunang paghihigpit upang limitahan ang paghahatid ay mahalaga para sa pag-iwas sa mga bagong kaso pati na rin para sa pag-iwas sa ebolusyon ng mga bagong variant. Sa ngayon, ang pagbabakuna ay nagpakita ng malaking pangako sa pag-iwas sa mga sintomas ng sakit at paglala sa kalubhaan, na nangangailangan ng pagpapaospital. Sa mga bansang may mataas na rate ng pagbabakuna, hal., UK, ang dami ng namamatay ay bumaba sa humigit-kumulang 10% ng kung ano ang nakita noong mga naunang alon. Gayunpaman, maraming tao ang nangangailangan ng pagpapaospital.  

Para sa banayad hanggang sa malubhang kaso, sinubukan ang iba't ibang paraan. Ang mga katamtamang malubhang kaso ay nangangailangan ng suporta sa oxygen, habang ang mga malubhang kaso ay nangangailangan ng intubation na may masinsinang pangangalaga. Ang Dexamethasone ay napag-alamang pinaka-epektibo sa mga malalang kaso ng pag-ospital. Ang antiviral, remdesivir ay tila mabisa ngunit magastos, at samakatuwid ay malabong maging isang cost-effective na paggamot para sa COVID-192.  

Talahanayan II. Pag-uuri ng mga gamot sa COVID-19 batay sa mekanismo ng mga pagkilos

Mga grupo ng droga3 epektibo laban
SARS-CoV-2 
Mekanismo ng pagkilos  
Mga droga/kandidato  
1. Mga ahente na nagta-target ng mga protina
o RNA ng virus   
1.1 Pagpigil sa pagpasok ng viral sa selula ng tao 
Convalescent plasma, Monoclonal antibodies,
Nanobodies, Mini proteins, Human soluble ACE-2, Camostat, Dutasteride, Proxalutamide, Bromhexin, toferrin 
 1.2 Pagpigil sa mga viral protease lopinavir/ritonavir,  PF-07321332, 
PF-07304814, GC376 
 1.3 Pagpigil sa viral RNA  Remdesivir, Favipiravir, molnupiravir,
AT-527, Merimepodib, PTC299 
2.Mga ahente na nakakasagabal sa mga protina o biyolohikal
proseso sa host na
suportahan ang virus 
2.1 Pagpigil sa mga protina ng host na sumusuporta sa virusPlitidepsin, Fluvoxamine, Ivermectin 
 2.2 Suporta sa pag-host ng natural na kaligtasan sa sakit  Mga interferon  

Ang mga antiviral para sa COVID-19 ay nahahati sa tatlong grupo (sumangguni sa point no. 1 sa Talahanayan II sa itaas). Ang unang grupo ay binubuo ng mga gamot tulad ng Umifenovir (kasalukuyang ginagamit para sa paggamot ng trangkaso sa Russia at China) na pumipigil sa pagpasok ng virus sa mga selula ng tao habang ang pangalawang grupo ay binubuo ng mga viral RNA inhibitors tulad ng Remdesivir, Favipiravir at Molnupiravir na kumikilos bilang mapagkumpitensyang nucleoside analogue sa nagdudulot ng maramihang non-sense mutations (RNA mutagenesis), at sa gayon ay nakakasagabal sa viral replication. Ang pangatlong grupo ay ang mga viral protease inhibitors tulad ng lopinavir/ritonavir, PF-07321332, at PF-07304814 na humaharang sa viral protease enzyme at sa gayon ay hindi pinapagana ang mga virus upang makagawa ng mga bagong virus, kaya binabawasan ang viral load.  

Sa kabila ng ilang mga nakaraang yugto ng mga epidemya ng influenza at dalawang kamakailang paglaganap ng coronavirus (2003 outbreak sa China na nauugnay sa pagsiklab ng SARS-CoV at MERS noong 2012), isang antiviral na gamot (Remdesivir) lamang ang nakakita ng liwanag ng araw at maaaring sa ilang tulong sa kasalukuyang pandemya, kahit na ito ay orihinal na binuo upang gamutin ang Hepatitis C at Ebola. Nakatulong ang Remdesivir sa pagpapagamot ng mga pasyente ng COVID-19 na may malalang sintomas sa mga setting ng ospital, ngunit napakamahal at samakatuwid ay hindi nagbibigay ng abot-kayang paggamot na matipid. 

Ang pangangailangan ng oras ay mga gamot na maaaring huminto sa klinikal na pag-unlad ng mga bagong kaso ng COVID-19 mula sa walang sintomas tungo sa banayad hanggang katamtaman o malubha, sa gayo'y pinapaliit ang pangangailangan ng ospital at maiwasan ang mga pagkamatay na nauugnay sa COVID.  

Molnupiravir at PF-07321332, ang dalawang anti-viral na gamot ay nagpapakita ng pangako sa pagpapahinto sa klinikal na pag-unlad ng mga asymptomatic o banayad na mga kaso  

Gumagamit ang mga Coronavirus ng isang RNA-dependent na RNA polymerase (RdRp) para sa pagtitiklop at transkripsyon ng kanilang RNA genome na ginagawang ang RdRp ay isang mahalagang target para sa mga antiviral na gamot laban sa mga coronavirus4.  

Ang Molnupiravir, isang inhibitor ng viral RNA polymerase, isang mapagkumpitensyang nucleoside analogue sa viral RNA dependent RNA polymerase, na nagdudulot ng maraming non-sense mutations na nag-uudyok sa RNA mutagenesis. Pinapataas nito ang dalas ng mga mutation ng viral RNA at pinipigilan ang pagtitiklop ng SARS-CoV-2. Pinipigilan nito ang pagtitiklop ng viral sa pamamagitan ng mekanismong kilala bilang 'nakamamatay na mutagenesis'. Pinipigilan ng Molnupiravir ang katapatan ng pagtitiklop ng genome ng SARS-CoV-2 at pinipigilan ang pagpapalaganap ng viral sa pamamagitan ng pagpapatibay ng akumulasyon ng error sa isang prosesong tinatawag na 'error catastrophe' 4,5.  

Ang Molnupiravir, na binuo ng Ridgeback therapeutics at MSD (Merck) bilang trade name na Lagevrio, ay isang prodrug ng ß-D-N4-hydroxycytidine at naipakitang nagpapababa ng viral replication ng 100,000 beses sa mga daga na na-engineered para magkaroon ng tissue sa baga ng tao.6. Sa kaso ng mga ferrets, hindi lamang binabawasan ng molnupiravir ang mga sintomas, ngunit humantong din sa zero transmission ng virus sa loob ng 24 na oras6. Ang Molnupiravir ay mahusay na pinahintulutan nang walang makabuluhang masamang mga kaganapan sa isang randomized, double-blind, placebo-controlled, First-in-Human na pag-aaral na idinisenyo upang suriin ang kaligtasan, tolerability, at pharmacokinetics ng gamot, kasunod ng oral administration sa malulusog na boluntaryo sa kabuuan. ng 130 na paksa7,8. Sa phase 2/3 na mga klinikal na pagsubok, napatunayang mabisa ang Lagevrio sa pagbabawas ng panganib ng pagkaospital o kamatayan para sa mga nasa panganib na hindi naospital na nasa hustong gulang na may banayad hanggang katamtamang COVID-19 ng 50%9. Sa gayon, ang Lagevrio ang kauna-unahang aprubadong anti-viral na gamot sa mundo na maaaring inumin nang pasalita sa halip na intravenously. Mahalaga ito dahil maaari itong ibigay sa isang setting na hindi ospital, bago umunlad ang COVID-19 sa isang malubhang yugto. Dapat itong kunin sa lalong madaling panahon kasunod ng isang positibong pagsusuri sa COVID-19 at sa loob ng limang araw pagkatapos magsimula ang mga sintomas. Gayunpaman, hindi ito maaaring ituring bilang isang kapalit para sa pagbabakuna, kaya ang drive ng pagbabakuna ay dapat magpatuloy. 

Ang Paxlovid (PF-07321332) sa kabilang banda, ay kumikilos sa paraan ng pagsugpo sa viral protease na SARS-CoV-2-3CL protease, isang enzyme na kailangang kopyahin ng coronavirus. Ginagamit ito nang nag-iisa o kasama ng mababang dosis ritonavir.  

Ang Ritonavir ay isang HIV protease inhibitor, ay karaniwang ibinibigay kasama ng iba pang protease inhibitors bilang bahagi ng napaka-aktibong antiretroviral therapy para sa HIV, dahil pinipigilan nito ang hepatic metabolism ng partner na gamot.  

Batay sa pansamantalang pagsusuri ng Phase 2/3 EPIC-HR (Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in High-Risk Patients)10 randomized, double-blind na pag-aaral ng mga pasyenteng nasa hustong gulang na hindi naka-hospital na may COVID-19, na may mataas na panganib na umunlad sa malubhang karamdaman, nagpakita si Paxlovid ng 89% na pagbawas sa panganib ng pagkakaospital o kamatayan na nauugnay sa COVID-19 kumpara sa placebo sa mga pasyente ginagamot sa loob ng tatlong araw pagkatapos ng pagsisimula ng sintomas. Ang mga masamang kaganapan na nauugnay sa Paxlovid ay maihahambing sa mga sa placebo at napaka banayad sa intensity. 

Ang isa pang bentahe ng Paxlovid ay nagpakita ito ng makapangyarihang antiviral in vitro na aktibidad laban sa mga circulating variants of concern (VOCs), gayundin sa iba pang kilalang coronavirus. Sa gayon, ang Paxlovid ay may potensyal na magamit bilang isang therapeutic para sa maraming uri ng mga impeksyon sa coronavirus.  

Hindi magtatagal bago natin makita ang pag-apruba ni Paxlovid pati na rin ang isang therapeutic agent sa paglaban sa COVID-19. 

Habang ang Molnupiravir ay isang nucleoside analogue na nakakasagabal sa viral RNA replication, ang Paxlovid ay isang inhibitor ng 3CL protease, isang enzyme na kinakailangan para sa coronavirus replication. 

Ang mga pangunahing tanong na itinaas para sa parehong oral na anti-viral na gamot na ito ay iikot sa kanilang pagiging epektibo, kaligtasan, kung sila ay gagana o hindi laban sa mga umiiral at paparating na mga variant, pagbuo ng paglaban sa mga gamot na ito at ang kanilang accessibility sa mga mahihirap na bansa.11. Bagama't mahusay ang Molnupiravir at Paxlovid sa mga sagot sa unang tatlong tanong, mahalagang pag-aralan ang mga taong hindi tumutugon sa alinman sa mga gamot upang maalis ang paglaban sa viral at gayundin na subaybayan ang mga taong may mahinang immune system at pinangangasiwaan ang mga ito. gamot para sa paggamot sa COVID-19. Bukod sa viral resistance, ang accessibility ng mga gamot na ito sa mga bansa sa Third World ay magdudulot ng malaking banta upang mabawasan ang pandemya dahil maaaring hindi kayang bayaran ng mga bansang ito, halimbawa, ang Molnupiravir treatment ay nagkakahalaga ng USD 700 bawat pasyente habang ang Paxlovid ay nananatiling hanggang makikita ngunit maaaring nasa parehong parke ng bola. Ang isa pang hamon ay maaaring ang mas mayaman at mayayamang bansa ay maaaring magsimulang mag-imbak ng mga dosis para sa kanilang sariling populasyon, na ginagawang mahirap ang pag-access sa lahat. Kahit na gawin ng isang tao ang gamot (molnupiravir) na magagamit sa mga mahihirap na bansa, maaaring wala silang kakayahang diagnostic na gamutin ang mga pasyente na may molnupiravir nang maaga sa kurso ng kanilang sakit, kung kailan ang paggamot ay maaaring maging pinakaepektibo.12

Gayunpaman, ang dalawang nobelang anti-viral na gamot na ito ay tila may malaking potensyal sa paggamot sa COVID-19 at maaaring makatulong na mapabilis ang pagtatapos ng pandemya sa lalong madaling panahon, na iniiwan ang COVID-19 bilang isang endemic na sakit na may maliliit na epekto. 

***

Sanggunian:  

  1. WHO Europe 2021. Pahayag – Update sa COVID-19: Europe at central Asia muli sa sentro ng pandemya. Na-post noong Nobyembre 4, 2021. Available online dito  
  1. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE et al. Paggamot ng katamtaman hanggang sa malubhang paghinga na COVID-19: isang pagsusuri sa cost-utility. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 
  1. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. Antiviral na paggamot ng COVID-19: Isang update. Turk J Med Sci. 2021 Ago 15. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  
  1. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Mekanismo ng molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis. Nat Struct Mol Biol 28, 740–746 (2021). Na-publish: 11 Agosto 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 
  1. Malone, B., Campbell, EA Molnupiravir: coding para sa sakuna. Nat Struct Mol Biol 28, 706–708 (2021). Na-publish: 13 Setyembre 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 
  1. Soni R. 2021. Molnupiravir: Isang Larong Nagpapalit ng Oral Pill para sa Paggamot ng COVID-19. Siyentipikong European. Na-publish noong Mayo 5, 2021. Available online sa http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  
  1. Painter W., Holman W., et al 2021. Human Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics ng Molnupiravir, isang Novel Broad-Spectrum Oral Antiviral Agent na may Aktibidad laban sa SARS-CoV-2. Mga Ahente ng Antimicrobial at Chemotherapy. Na-publish online noong Abril 19, 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  
  1. ClinicalTrial.gov 2021. Isang Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, First-in-Human Study na Idinisenyo upang Suriin ang Kaligtasan, Tolerability, at Pharmacokinetics ng EIDD-2801 Kasunod ng Oral Administration sa Healthy Volunteers. Sponsor: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04392219. Available online sa https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Na-access noong 20 Abril 2021. 
  1. UK Govt 2021. Press release – Unang oral antiviral para sa COVID-19, Lagevrio (molnupiravir), na inaprubahan ng MHRA. Na-publish noong Nobyembre 4, 2021. Available online sa https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   
  1. Pfizer 2021. Balita – Nabawasan ng 19% ng Kandidato ang Oral Antiviral Treatment sa Novel COVID-89 na Oral Antiviral na Paggamot ng Pfizer ang Panganib ng Pagka-ospital o Kamatayan Ng 2% Sa Pansamantalang Pagsusuri ng Phase 3/05 EPIC-HR Study. Na-post noong Nobyembre 2021, XNUMX. Available online dito 
  1. Ledford H., 2021. COVID antiviral pill: kung ano ang gusto pang malaman ng mga siyentipiko. Nature News Explainer. Na-publish noong Nobyembre 10, 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 
  1. Willyard C., 2021. Paano nauuna ang antiviral pill na molnupiravir sa paghahanap ng gamot sa COVID. Balita sa Kalikasan. Na-publish noong Oktubre 08, 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

*** 

Mag-subscribe sa aming newsletter

Upang mai-update sa lahat ng mga pinakabagong balita, alok at mga espesyal na anunsyo.

Pinakatanyag na Akda

Proteus: Ang Unang Non-Cuttable Material

Ang freefall ng grapefruit mula sa 10 m ay hindi nakakasira...

Ang Fast Radio Burst, FRB 20220610A ay nagmula sa isang nobelang pinagmulan  

Fast Radio Burst FRB 20220610A, ang pinakamalakas na radyo...
- Advertisement -
94,669Mga Tagahangakatulad
47,715Mga tagasunodsundin
1,772Mga tagasunodsundin
30Subscribersumuskribi