Potensyal na Paggamit para sa Bagong GABA-Targeting na Gamot sa Alcohol Use Disorder

Paggamit ng GABA_B (GABA type B) agonist, ADX71441, sa mga preclinical na pagsubok ay nagdulot ng makabuluhang pagbawas sa paggamit ng alkohol. Ang gamot ay malakas na nagpababa ng motibasyon sa pag-inom at mga pag-uugaling naghahanap ng alak.

Ang gamma-aminobutyric acid (GABA) ay ang pangunahing inhibitory neurotransmitter¹. GABA ay isa sa mga neurotransmitters kung saan ang signaling ay naiimpluwensyahan ng alkohol² at ito ay mahalaga sa pagpapakita ng pisyolohikal na epekto ng alkohol. Isang kamakailang paggalugad sa isang nobelang GABA_B (GABA type B) receptor positive allosteric modulator (isang molekula na nagbubuklod sa isang lugar sa isang receptor sa labas ng aktibong site upang mapataas ang kakayahan ng mga molekula na magbigkis sa receptor kaya ang pagtaas ng activation ng receptor) ay nagpapakita ng mga magagandang pakinabang sa paggamot. alkohol kaguluhan sa paggamit¹.

Ang uri ng GABA A (GABA_A) ang receptor ay kasangkot din sa mga epekto ng alkohol sa central nervous system (CNS) habang pinapataas ng ethanol ang pagkilos ng GABA sa GABA_A receptors³. Ito ay sinusuportahan ng paghahanap na ang benzodiazepine, flumazenil, na isang negatibong allosteric modulator ng GABA_A receptor (isang molekula na nagbubuklod sa isang lugar sa isang receptor sa labas ng aktibong site upang bawasan ang kakayahan ng mga molekula na magbigkis sa receptor samakatuwid ay bumababa sa activation ng receptor), binabaligtad ang mga nakalalasing na epekto ng ethanol³. Higit pa rito, inaalis din ng flumazenil ang pagtaas ng agresyon at pagkaantok na nararanasan mula sa alak³ na nagpapakita na ang GABA_A Ang receptor ay lubos ding kasangkot sa mga pisyolohikal na epekto ng alkohol at isang epektibong target sa pagharang sa mga pagbabago sa pag-uugali na dulot ng ethanol.

Ang papel ng GABA_B Ang receptor sa paggamit ng alkohol ay na-explore din, at isang GABA_B Ang receptor agonist baclofen ay naaprubahan bilang paggamot para sa karamdaman sa paggamit ng alkohol sa Pransiya¹. GABA_B Ang mga receptor agonist ay nagdudulot ng anticonvulsant at anxiolytic effect, at ang baclofen ay ginagamit upang gamutin ang spasticity¹. Binabawasan ng Baclofen ang motibasyon ng mga rodent na mag-self-administer ng mga nakakahumaling na gamot, malamang dahil sa naobserbahang epekto nito ng pagbabawas ng morphine, cocaine at nicotine-induced dopamine release sa nucleus accumbens¹ kung saan ang paglabas ng dopamine ay nagiging sanhi ng pagpapalakas ng mga nakakahumaling na pag-uugali⁴. Gayunpaman, sa kabila ng GABA_B kakayahan ng agonist baclofen na tumulong sa paggamot sa karamdaman sa paggamit ng alak¹, ang baclofen ay may iba't ibang side effect tulad ng sedation at tolerance-development na nagmumungkahi na ang GABA_B Ang mga receptor positive allosteric modulators (PAMs) ay maaaring maging karapat-dapat sa mga pagsubok upang maghanap ng gamot na may mas mahusay na therapeutic index¹.

Isang nobelang GABA_B Ang PAM, ADX71441, sa mga pagsubok sa daga ay nagdulot ng makabuluhang pagbawas sa paggamit ng alkohol (hanggang sa 65% na may pinakamataas na dosis na 200mg/kg)¹. Ang gamot ay malakas na nagbawas ng pagganyak sa pag-inom at pag-uugali na naghahanap ng alkohol¹, na nagmumungkahi ng pagsugpo sa tugon ng dopamine na dulot ng alkohol at samakatuwid ay nabawasan ang pagkagumon. Nagdulot din ang ADX71441 ng makabuluhang pagbawas sa paghahanap ng alak na dulot ng mga kapaligirang nahuhula sa alak at pagkakalantad sa stress, na nagmumungkahi ng therapeutic na paggamit sa pagpigil sa pagbabalik ng disorder sa paggamit ng alkohol dahil higit sa 50% ng mga pasyente ang bumabalik sa loob lamang ng 3 buwan¹. Ang mga preclinical na pag-aaral ay nagmumungkahi ng higit na kahusayan ng GABA_B Mga PAM sa mga tuntunin ng pagiging epektibo sa mga side effect. Nangangailangan ito ng karagdagang pagsasaliksik at pagsusuri upang maglabas ng mga bagong gamot upang gamutin ang karamdaman sa paggamit ng alak¹ , sa gayo'y nababawasan ang pag-abuso sa alak na nagdudulot ng malaking pasanin sa kalusugan at pang-ekonomiyang kapakanan sa buong mundo.

***

Sanggunian:  

1. Eric Augier, Mga Kamakailang Pag-unlad sa Potensyal ng Mga Positibong Allosteric Modulator ng GABA_B Receptor sa Paggamot sa Disorder sa Paggamit ng Alkohol, Alkohol at Alkoholismo, Tomo 56, Isyu 2, Marso 2021, Mga Pahina 139–148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Banerjee N. (2014). Neurotransmitters sa alkoholismo: Isang pagsusuri ng neurobiological at genetic na pag-aaral. Indian journal ng human genetics, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. Davies M. (2003). Ang papel ng mga receptor ng GABAA sa pamamagitan ng mga epekto ng alkohol sa gitnang sistema ng nerbiyos. Journal ng psychiatry at neuroscience: JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. Available sa https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

***