LZTFL1: High Risk COVID-19 Gene Common to South Asians Natukoy

Ang ekspresyon ng LZTFL1 ay nagdudulot ng mataas na antas ng TMPRSS2, sa pamamagitan ng pagpigil sa EMT (epithelial mesenchymal transition), isang tugon sa pag-unlad na kasangkot sa pagpapagaling ng sugat at pagbawi mula sa sakit. Sa katulad na paraan sa TMPRSS2, ang LZTFL1 ay kumakatawan sa isang potensyal gamot target na maaaring magamit upang bumuo ng mga nobelang gamot laban Covid-19. 

Covid-19 sakit ay nagdulot ng kalituhan sa milyun-milyong tao sa buong mundo na humahantong sa milyun-milyong pagkamatay sa buong mundo at nagpatigil sa ekonomiya ng karamihan ng mga bansa. Ang mga pag-aaral sa pagsisiyasat sa nakalipas na 2 taon ay humantong sa makabuluhang pag-unlad sa pag-unawa sa sakit na humahantong sa pagkilala sa mga target ng gamot upang bumuo ng isang lunas para sa. Covid-19 at pagbuo ng mabisang mga bakuna upang maiwasan ang karagdagang pagkalat ng sakit. Gayunpaman, malayo pa rin tayo upang lubos na maunawaan ang sakit na dulot ng SARS-CoV-2 at ang mga karagdagang pag-aaral ay kinakailangan at nagpapatuloy upang mas maunawaan ang ating kaalaman sa COVID-19. 

Sa isang research paper na inilathala kahapon sa Nature Genetics, natukoy ng mga mananaliksik ang LZTFL1 gene (leucine zipper transcription factor tulad ng 1) na maaaring masangkot sa pagdudulot ng malubhang Covid-19 sakit sa mga taong nagmula sa Timog Asya. Naging posible ito sa pamamagitan ng pagsasagawa ng GWAS (genome wide association studies) gamit ang parehong computational at wet lab experiments at natukoy ang isang rehiyon ng human chromosome 3p21.31 bilang may pinakamalakas na kaugnayan at nagbibigay ng pagkamaramdamin sa impeksyon sa COVID-19¹. Ang genetic variation sa mga gene na nasa 3p21.31 locus ay nagpapakita ng dalawang beses na pagtaas ng panganib ng respiratory failure mula sa COVID-19². Bilang karagdagan, ang mga genetic na variation sa mga gene sa chromosome locus na ito ay dinadala ng higit sa 60% ng mga indibidwal na may South Asian ancestry (SAS), kumpara sa 15% ng European ancestry (EUR) na grupo. Ito ay maaaring isa sa mga dahilan upang ipaliwanag ang patuloy na mataas na pagkamaramdamin sa impeksyon at isang mas mataas na rate ng pagkamatay sa populasyon na ito sa mga bansa tulad ng UK^3,4. 

Ang LZTFL1 ay isang ganoong gene na nauugnay sa 3p21.31 locus at ang abnormal nitong mataas na expression na dulot ng interaksyon ng rs1773054 enhancer sa LZTFL1 promoter ay may malubhang implikasyon sa sakit na COVID-19 na nagiging lubhang madaling kapitan at nagiging sanhi ng sakit na may mataas na kalubhaan. Ang pagtaas ng expression ng LZTF1 ay pumipigil sa EMT (epithelial mesenchymal transition)⁵, isang developmental pathway na na-activate sa pamamagitan ng viral response at gumaganap ng mahalagang papel sa likas na immune response at sa pagbawi mula sa impeksyon. Ang pinababang pagpapahayag ng LZTFL1 ay nagtataguyod ng EMT⁶ nagiging sanhi ng paglaganap ng epithelial cell upang ayusin ang mga nasirang tissue, at sa gayon ay madaig ang sakit. Sa konteksto ng impeksyon sa virus ng SARS-CoV-2, humahantong din ang EMT sa deregulasyon ng ACE2 receptor at TMPRSS2 (type 2 serine membrane protease) na pumipigil sa pagpasok ng viral sa mga epithelial cell ng baga. Sa kabaligtaran, ang pagsugpo sa EMT na dulot ng tumaas na mga antas ng LZTFL1 ay humahantong sa pagtaas ng mga antas ng ACE2 at TMPRSS2, sa gayon ay nagpo-promote ng pagpasok ng viral at nagiging sanhi ng malubhang sakit na COVID-19. Ang mga karagdagang pag-aaral ay kinakailangan upang makakuha ng higit pang mga pananaw sa papel at pakikipag-ugnayan ng EMT pathway sa LZTFL1 sa konteksto ng pagdudulot ng sakit sa baga. 

Tinalakay namin, kamakailan ang kahalagahan ng TMPRSS2 bilang potensyal na target ng gamot at pagbuo ng MM3122, isang bagong kandidato sa gamot para sa paggamot ng COVID-19⁷. Ang mas mataas na expression ng LZTFL1 ay nagdudulot din ng mataas na antas ng TMPRSS2, sa pamamagitan ng pagpigil sa EMT⁸. Sa katulad na paraan sa TMPRSS2, ang LZTFL1 ay kumakatawan din sa isang potensyal na target ng gamot na maaaring magamit upang bumuo ng mga bagong gamot laban sa COVID-19.  

*** 

Sanggunian: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. Ang pagkakakilanlan ng LZTFL1 bilang isang candidate effector gene sa isang lugar na may panganib sa COVID-19. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. et al. Pag-aaral ng genomewide association ng matinding COVID-19 na may respiratory failure. N. Engl. J. Med. 383, 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et al. Mga pagkakaiba-iba ng etniko sa dami ng namamatay sa COVID-19 sa unang dalawang alon ng Coronavirus Pandemic: isang pambansang pag-aaral ng cohort ng 29 milyong matatanda sa England. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. Pagwawasto sa: COVID-19 sa kritikal na pangangalaga: epidemiology ng unang epidemic wave sa buong England, Wales at Northern Ireland. Intensive Care Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Ang mga pangunahing kaalaman ng epithelial-mesenchymal transition. J. Clin. Mamuhunan. 119, 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. Pinipigilan ng LZTFL1 ang tumorigenesis ng baga sa pamamagitan ng pagpapanatili ng pagkita ng kaibahan ng mga epithelial cells ng baga. Oncogene 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: Isang nangungunang Kandidato para sa Novel Antiviral na gamot para sa COVID-19. Siyentipikong European. Nai-post noong 1 Nobyembre 2021. Available online sa http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et al. Tumor-suppressive function ng leucine zipper transcription factor-like 1. Kanser Res. 70, 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***