Molnupiravir: Isang Larong Pagpapalit ng Oral Pill para sa Paggamot ng COVID-19

molnupiravir, isang nucleoside analog ng cytidine, isang gamot na nagpakita ng mahusay na oral bioavailability at mga magagandang resulta sa Phase 1 at Phase 2 na mga pagsubok, ay maaaring patunayan na isang magic bullet na kumikilos bilang isang anti-viral agent laban sa SARS-CoV2 sa mga tao. Ang mga pangunahing bentahe ng molnupiravir vis a vis existing injectable anti-viral drugs ay na maaari itong inumin nang pasalita at ipinakitang maalis ang SARS-CoV2 virus sa loob ng 24 na oras sa mga preclinical na pag-aaral sa mga ferrets.

Ang pandemya ng COVID-19 ay nagpapatunay na mapanlinlang at hindi mahuhulaan sa buong mundo. Habang ang mga bansa tulad ng United Kingdom ay dahan-dahang nagbubukas muli at nagre-relax sa lockdown dahil sa napakababang insidente, ang katabi ng France ay nahaharap sa ikatlong alon at ang mga bansa tulad ng India ay kasalukuyang nahaharap sa pinakamasamang yugto ng pandemya sa kabila ng lahat ng paghahanda at pagbuo ng kapasidad sa nakaraan isang taon. Bagama't ilang mga therapeutic intervention ang sinubukan laban sa COVID-19 tulad ng paggamit ng dexamethasone at paggamit ng mga anti-viral na gamot tulad ng favipravir at remdesivir upang labanan ang sakit, patuloy pa rin ang paghahanap para sa isang epektibong paggamot na may 239 na anti-viral compound na nasa ilalim ng pag-unlad. pag-target sa iba't ibang yugto ng siklo ng buhay ng viral¹. Bilang karagdagan, ang iba pang mga paraan ay sinusuri upang maiwasan ang pagpasok ng viral sa mga cell sa pamamagitan ng paggambala sa pagbubuklod nito sa host cell. Ginagawa ito sa pamamagitan ng pagbuo ng mga protina na nagbubuklod sa mga viral spike na protina kaya pinipigilan ang pakikipag-ugnayan nito sa ACE 2 receptor sa host cell o pagbuo ng ACE 2 receptor decoys na nagbubuklod sa spike protein ng virus at pumipigil sa pagpasok nito sa host.  

Ang ilang iba pang mga gamot ay idinisenyo upang i-target ang mga viral na protina na nabuo kapag ang virus ay pumasok sa host cell, kinuha ang cellular machinery at nagsimulang gumawa ng sarili nitong mga protina upang higit pang gamitin ang mga ito para sa genome replication at sa huli ay gumawa ng mas maraming virus particle. Sa ilang mga protina, ang pangunahing target ng protina ay ang umaasa sa RNA RNA polymerase (RdRp) na kinokopya ang RNA. Gumamit ang mga siyentipiko ng ilang nucleoside at nucleotide analogues para linlangin ang RdRp sa pagsasama ng mga ito sa viral RNA na sa kalaunan ay sumisiksik sa RdRp at huminto sa pagtitiklop ng viral. Ilang mga katulad na analog ang ginamit gaya ng favipiravir at triazavirin, parehong orihinal na idinisenyo upang labanan ang mga virus ng trangkaso; ribavirin, ginagamit para sa respiratory syncytial virus at hepatitis C; galidesivir, para sa pagharang sa pagtitiklop ng Ebola, Zika, at yellow fever virus; at remdesivir, na orihinal na ginamit laban sa Ebola virus. 

Bagama't ang pagbabakuna ay nagbibigay ng kaunting pag-asa sa anyo ng pagbabawas ng kalubhaan ng sakit sa pagkakaroon ng impeksyon, hindi pa rin nito pinipigilan ang pagkalat ng impeksiyon. Ang mga tao ay maaari pa ring makakuha ng impeksyon kahit na matapos ang epektibong pagbabakuna na isang sapat na dahilan upang mabilis na maghanap ng mga anti-viral agent.¹, parehong malawak na spectrum at partikular (tulad ng pagkakaroon natin ng arsenal ng mga antibiotic laban sa bakterya). Ang kamakailang binanggit ay ang gamot na tinatawag na Molnupiravir, isang nucleoside analog ng cytidine, na maaaring inumin nang pasalita at naipakita upang labanan ang impeksyon sa coronavirus. Iniulat ni Denison at mga kasamahan na binawasan ng molnupiravir ang pagtitiklop ng maraming coronavirus, kabilang ang SARS-CoV-2, sa mga daga². Ito ay ipinakita upang bawasan ang viral replication ng 100,000-fold sa mga daga na inengineered na magkaroon ng tissue ng baga ng tao.³. Sa kaso ng mga ferrets, hindi lamang binabawasan ng molnupiravir ang mga sintomas, ngunit humantong din sa zero transmission ng virus sa loob ng 24 na oras⁴. Sinasabi ng mga may-akda ng pag-aaral na ito na ito ang unang pagpapakita ng isang gamot na magagamit sa bibig na mabilis na humaharang sa paghahatid ng SARS-CoV-2. Ang partikular na kahalagahan ay ang paggagamot sa molnupiravir ay humadlang sa paghahatid ng virus sa mga hindi ginagamot na direktang kontak sa kabila ng matagal na direktang kalapitan ng pinagmulan at mga hayop na nakikipag-ugnayan. Ang kumpletong block na ito ay maaaring makatulong sa pagpigil sa matagumpay na pagkalat ng SARS-CoV-2 virus. Sa isa pang preclinical na pag-aaral sa mga hamster, ang molnupiravir, kasama ang favipiravir ay nagpakita ng pinagsamang potensyal sa pagbawas ng viral load kaysa sa paggamot sa molnupiravir at favipiravir lamang.⁵.  

Ang isang randomized, double-blind, placebo-controlled, First-in-Human na pag-aaral na idinisenyo upang suriin ang kaligtasan, tolerability, at pharmacokinetics ng molnupiravir kasunod ng oral administration sa malulusog na boluntaryo sa kabuuang 130 paksa ay nagpapakita na ang molnupiravir ay mahusay na pinahintulutan nang walang makabuluhang masamang pangyayari^6,7. Batay sa mga natuklasang ito, isang Phase 2 na pag-aaral ang isinagawa sa 202 na hindi naospital na mga pasyente at nagpakita ng mas mabilis na pagbaba ng nakakahawang virus sa mga indibidwal na may maagang Covid-19 ginagamot sa molnupiravir. Ang mga resultang ito ay nangangako at kung sinusuportahan ng karagdagang phase 2/3 na pag-aaral⁸ na nagpapatuloy at ang phase 3 na pag-aaral na pinagpatuloy ay maaaring magkaroon ng mahalagang implikasyon sa paggamot at pagpigil sa paghahatid ng SARS-CoV-2 virus, na patuloy na kumakalat at umuunlad sa karamihan ng mga bansa sa buong mundo. Kung ang molnupiravir ay nagpapakita ng mga magagandang resulta sa mga pagsubok na binanggit sa itaas, ito ay ginagarantiyahan ng malakihan at epektibong paraan ng produksyon upang makagawa nito sa malalaking dami. Inilarawan ng mga kamakailang pag-aaral ni Jamison at mga kasamahan ang isang chromatography na walang enzymatic na dalawang hakbang na proseso ng paggawa ng molnupiravir mula sa cytidine, ang unang hakbang ay nagsasangkot ng enzymatic acylation na sinusundan ng transamination upang magbunga ng panghuling produkto ng gamot⁹. Ito ay magiging partikular na kapaki-pakinabang habang pinapalaki ang produkto ng gamot para sa komersyal na paggamit para sa pagbuo ng isang cost-effective na proseso upang paganahin ang pagkakaroon ng gamot sa abot-kayang halaga para sa mga apektadong bansa lalo na ang umuunlad at hindi pa binuo na mga bansa. 

***

Mga sanggunian  

1. Service R., 2021. Isang call to arms. Science.  12 Mar 2021: Vol. 371, Isyu 6534, pp. 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL et al. Pinipigilan ng isang oral bioavailable na malawak na spectrum na antiviral ang SARS-CoV-2 sa mga kultura ng epithelial cell ng daanan ng hangin ng tao at maraming coronavirus sa mga daga. Pagsasalin ng Agham Gamot. 29 Abr 2020: Vol. 12, Isyu 541, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE et al. Ang impeksyon ng SARS-CoV-2 ay mabisang ginagamot at pinipigilan ng EIDD-2801. Kalikasan 591, 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK Therapeutically administered ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in ferrets. Nat Microbiol 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. Ang pinagsamang paggamot ng Molnupiravir at Favipiravir ay nagreresulta sa isang markadong potentiation ng efficacy sa isang SARS-CoV2 na modelo ng impeksyon sa hamster sa pamamagitan ng pagtaas ng dalas ng mga mutasyon sa viral genome. Preprint. BioRxiv. Na-post noong Marso 01, 2021. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. Pintor W., Holman W., et al 2021. Human Safety, Tolerability, at Pharmacokinetics ng Molnupiravir, isang Novel Broad-Spectrum Oral Antiviral Agent na may Aktibidad laban sa SARS-CoV-2. Mga Ahente ng Antimicrobial at Chemotherapy. Na-publish online noong Abril 19, 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. Isang Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, First-in-Human na Pag-aaral na Idinisenyo upang Suriin ang Kaligtasan, Pagtitiis, at Pharmacokinetics ng EIDD-2801 Kasunod ng Oral Administration sa Mga Malusog na Volunteer. Sponsor: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04392219. Available online sa https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Na-access noong 20 Abril 2021.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. A Phase 2/3, Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Clinical Study to Evaluate the Efficacy, Safety, and Pharmacokinetics of MK-4482 in Non-Hospitalized Adults With COVID-19. Sponsor: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04575597. Available online sa https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . Na-access sa 05 Mayo 2021. 

9. Ahlqvist G., McGeough C., et al 2021. Pag-unlad Tungo sa Malaking-Scale Synthesis ng Molnupiravir (MK-4482, EIDD-2801) mula sa Cytidine. ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402. Petsa ng Paglalathala: Abril 8, 2021. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***