Isinasaad ng ilang pag-aaral na ang pag-activate ng NLRP3 inflammasome ay responsable para sa acute respiratory distress syndrome at/o acute lung injury (ARDS/ALI) na nakikita sa mga pasyenteng may malubhang sakit na COVID-19 na kadalasang nagreresulta sa kamatayan dahil sa multiple organ failure. Iminumungkahi nito na ang NLRP3 ay maaaring gumaganap ng isang napakahalagang papel sa klinikal na kurso. Kaya naman, may agarang pangangailangan na ilagay ang hypothesis na ito upang masuri para sa paggalugad ng NLRP3 bilang posibleng target ng droga upang labanan ang COVID-19.
Ang sakit na COVID-19 ay gumawa ng kalituhan sa buong mundo na nakakaapekto sa milyun-milyong buhay at nakakagambala sa buong ekonomiya ng mundo. Ang mga mananaliksik sa ilang mga bansa ay nagtatrabaho laban sa oras upang makahanap ng lunas para labanan ang COVID-19 upang ang mga tao ay gumaling nang mabilis at maibalik ang normalidad. Ang mga pangunahing istratehiya na kasalukuyang pinagsasamantalahan ay kinabibilangan ng pagbuo ng nobela at muling paggamit ng mga umiiral na gamot1,2 na nakabatay sa, ang mga target ng gamot na natukoy sa pamamagitan ng pag-aaral ng mga pakikipag-ugnayan ng host ng viral, pag-target sa mga protina ng viral upang mapigil ang pagpaparami ng viral at pagbuo ng bakuna. Unawain ang patolohiya ng sakit na COVID-19 nang mas detalyado sa pamamagitan ng pag-unawa sa mekanismo ng pagkilos nito, ay maaaring humantong sa pagkilala sa mga bagong target ng gamot na maaaring magamit upang bumuo ng bago at muling gamiting umiiral gamot laban sa mga target na ito.
Habang ang karamihan (~80%) ng mga pasyenteng may sakit na COVID-19 ay nagkakaroon ng banayad na lagnat, ubo, nakakaranas ng pananakit ng kalamnan at gumagaling sa loob ng 14-38 araw, karamihan malubha Ang mga pasyenteng may sakit at ang mga hindi gumagaling ay nagkakaroon ng acute respiratory distress syndrome at/o acute lung injury (ARDS/ALI), na humahantong sa maraming organ failure na nagreresulta sa kamatayan3. Ang bagyo ng cytokine ay nasangkot sa pagbuo ng ARDS/ALI4. Ang cytokine storm na ito ay posibleng na-trigger ng pag-activate ng NLRP3 inflammasome (isang multimeric protein complex na nagpapasimula ng mga nagpapaalab na tugon sa pag-activate ng iba't ibang stimuli.5) ng mga protina ng SARS-CoV-26-9 na nagpapahiwatig ng NLRP3 bilang isang pangunahing bahagi ng pathophysiological sa pagbuo ng ARDS/ALI10-14, na humahantong sa respiratory failure sa mga pasyente.
Ang NLRP3 ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa likas na immune system. Sa isang normal na kondisyong pisyolohikal, ang NLRP3 ay umiiral sa isang hindi aktibong estado na nakagapos ng mga partikular na protina sa cytoplasm. Sa pag-activate ng stimuli, nagti-trigger ito ng mga nagpapaalab na tugon na sa huli ay nagdudulot ng pagkamatay ng mga nahawaang cell na naalis mula sa system, at ang NLRP3 ay bumalik sa hindi aktibong estado nito. Ang NLRP3 inflammasome ay nag-aambag din sa platelet activation, aggregation at thrombus formation in vitro15. Gayunpaman, sa isang pathophysiological na kondisyon gaya ng impeksyon sa COVID-19, nangyayari ang dysregulated activation ng NLRP3 na nagiging sanhi ng cytokine storm. Ang paglabas ng mga proinflammatory cytokine ay nagdudulot ng infiltration ng alveoli sa baga na humahantong sa fulminant pulmonary inflammation at kasunod na respiratory failure ngunit maaari ding magdulot ng thrombosis sa pamamagitan ng pagkawasak ng mga plake sa mga sisidlan dahil sa pamamaga. Ang pamamaga ng kalamnan sa puso ay nasa malaking bahagi ng mga pasyenteng naospital dahil sa COVID-1916.
Bilang karagdagan, ang NLRP3 inflammasome ay ipinakita, sa tiyak na pagpapasigla, upang lumahok sa pathogenesis ng kawalan ng katabaan ng lalaki sa pamamagitan ng nagpapaalab na cytokine induction sa mga selula ng Sertoli17.
Samakatuwid, dahil sa mga nabanggit na tungkulin, ang NLRP3 inflammasome ay lumilitaw na gumaganap ng napakahalagang papel sa klinikal na kurso ng mga pasyenteng may malubhang sakit na COVID-19. Kaya naman, may agarang pangangailangan na ilagay ang hypothesis na ito upang masuri para sa paggalugad ng NLRP3 inflammasome bilang target ng droga upang labanan ang COVID-19. Ang hypothesis na ito ay sinusubok ng mga Greek scientist na nagplano ng randomized na klinikal na pagsubok na pag-aaral na tinatawag na GRECCO-19 upang siyasatin ang mga nakakahadlang epekto ng colchicine sa NLRP3 inflammasome18.
Bilang karagdagan, ang mga pag-aaral sa mga tungkulin ng NLRP3 inflammasome ay magbibigay din ng mga karagdagang insight tungkol sa patolohiya at pag-unlad ng sakit na COVID-19. Makakatulong ito sa mga clinician na mas mahusay na pamahalaan ang mga pasyente lalo na ang mga may co-morbidities tulad ng cardiovascular disease at matatandang pasyente. Sa mga matatandang pasyente, ang mga depekto na may kaugnayan sa edad sa T at B-cells ay nagdudulot ng pagtaas ng pagpapahayag ng mga cytokine, na humahantong sa mas matagal na pro-inflammatory na mga tugon, na posibleng humantong sa hindi magandang klinikal na kinalabasan.16.
***
Sanggunian:
1. Soni R., 2020. Isang Nobelang Diskarte para 'Muling Gawin' ang mga Umiiral na Gamot Para sa COVID-19. Siyentipikong European. Nai-post noong Mayo 07, 2020. Magagamit online sa https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/ Na-access noong 08 Mayo 2020.
2. Soni R., 2020. Mga Bakuna para sa COVID-19: Race Against Time. Siyentipikong European. Na-post noong Abril 14, 2020. Available online sa https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/ Na-access noong 07 Mayo 2020.
3. Liming L., Xiaofeng L., et al 2020. Isang update sa epidemiological na katangian ng novel coronavirus pneumonia（COVID-19). Chinese Journal of Epidemiology, 2020,41: Online pre-publishing. DOI:
4. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. 2017. Cytokine storm at sepsis disease pathogenesis. Mga Seminar sa Immunopathology. 2017 Hul;39(5):517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. Yang Y, Wang H, Kouadir M, et al., 2019. Mga kamakailang pagsulong sa mga mekanismo ng NLRP3 inflammasome activation at mga inhibitor nito. Cell Death and Disease 10, Numero ng artikulo:128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
6. Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena,C., Jimenez-Guardeño JM et al. 2015. Severe acute respiratory syndrome coronavirus E protein ay nagdadala ng mga calcium ions at ina-activate ang NLRP3 inflammasome. Virology, 485 (2015), pp. 330-339, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. Shi CS, Nabar NR, et al 2019. Ang SARS-Coronavirus Open Reading Frame-8b ay nagti-trigger ng intracellular stress pathways at nag-a-activate ng NLRP3 inflammasomes. Cell Death Discovery, 5 (1) (2019) p. 101, DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
8. Siu KL, Yuen KS, et al 2019. Ang Severe acute respiratory syndrome coronavirus ORF3a protein ay nag-a-activate sa NLRP3 inflammasome sa pamamagitan ng pagtataguyod ng TRAF3-dependent ubiquitination ng ASC. FASEB J, 33 (8) (2019), pp. 8865-8877, DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
9. Chen LY, Moriyama, M., et al 2019. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Viroporin 3a Ina-activate ang NLRP3 Inflammasome. Frontier Microbiology, 10 (Ene) (2019), p. 50, DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
10. Grailer JJ, Canning BA, et al. 2014. Kritikal na Papel para sa NLRP3 Inflammasome sa panahon ng Acute Lung Injury. J Immunol, 192 (12) (2014), pp. 5974-5983. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
11. Li D, Ren W, et al, 2018. Regulasyon ng NLRP3 inflammasome at macrophage pyroptosis ng p38 MAPK signaling pathway sa isang mouse model ng matinding pinsala sa baga. Mol Med Rep, 18 (5) (2018), pp. 4399-4409. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
12. Jones HD, Crother TR, et al 2014. Ang NLRP3 inflammasome ay kinakailangan para sa pagbuo ng hypoxemia sa LPS/mechanical ventilation acute lung injury. Am J Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), pp. 270-280. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
13. Dolinay T, Kim YS, et al 2012. Ang mga inflammasome-regulated cytokine ay mga kritikal na tagapamagitan ng matinding pinsala sa baga. Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), pp. 1225-1234. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
14. Bulgarian Academy of Sciences 2020. Balita – Kinukumpirma ng bagong klinikal na ebidensya ang hypothesis ng mga siyentipiko ng BAS para sa papel ng NLRP3 inflammasome sa pathogenesis ng mga komplikasyon sa COVID-19. Nai-post noong Abril 29, 2020. Available online sa http://www.bas.bg/en/2020/04/29/new-clinical-evidence-confirms-the-hypothesis-of-scientists-of-bas-for-the-role-of-nlrp3-inflammasome-in-the-pathogenesis-of-complications-in-covid-19/ Na-access noong 06 Mayo 2020.
15. Qiao J, Wu X, et al. 2018. Kinokontrol ng NLRP3 ang Platelet Integrin ΑIIbβ3 sa Labas- InSignal, Hemostasis At Arterial Thrombosis. Haematologica Setyembre 2018 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
16. Zhou F, Yu T, et al. 2020. Klinikal na kurso at mga kadahilanan ng panganib para sa pagkamatay ng mga nasa hustong gulang na inpatient na may COVID-19 sa Wuhan, China: isang retrospective cohort study. Lancet (Marso 2020). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
17. Hayrabedyan S, Todorova K, Jabeen A, et al. 2016. Ang mga cell ng Sertoli ay may functional NALP3 inflammasome na maaaring mag-modulate ng autophagy at cytokine production. Nature Scientific Reports volume 6, Numero ng artikulo: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896
18. Deftereos SG, Siasos G, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. 2020. Ang pag-aaral ng Greek sa mga epekto ng colchicine sa pag-iwas sa mga komplikasyon ng COVID-19 (pag-aaral ng GRECCO-19): Rationale at disenyo ng pag-aaral. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04326790. Hellenic Journal of Cardiology (sa press). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
***
