Nagtayo ang mga mananaliksik ng isang malaking virtual docking library na makakatulong sa mabilis na pagtuklas ng mga bagong gamot at therapeutics
Upang makabuo ng mga bagong gamot at gamot para sa mga sakit, ang isang potensyal na paraan ay ang 'i-screen' ang isang malaking bilang ng mga therapeutic molecule at bumuo ng 'lead'. Pagtuklas ng droga ay isang mahaba at mapaghamong proseso. Upang pabilisin ang proseso ng pagtuklas ng bagong gamot, ang mga kumpanya ng gamot sa pangkalahatan ay gumagamit ng mga pangunahing istruktura (tinatawag na mga scaffold) ng mga kilalang molekulang tulad ng droga dahil mahirap at mahal ang paggalugad ng bagong molekula.
Diskarte sa pagtuklas ng gamot na nakabatay sa istruktura
Computational modelling na sinusundan ng sa katunayan o sa silico Ang pagdo-dock ng mga kemikal na compound sa isang target na protina ay isang maaasahang alternatibong diskarte upang mapabilis ang gamot pagkatuklas at bawasan ang mga gastos sa laboratoryo. Ang molecular docking ay isa na ngayong mahalagang bahagi ng computer-aided structure-based disenyo ng gamot. Maraming software program tulad ng AutoDock at DOCK ang available na maaaring magsagawa ng autonomously docking sa mataas na configuration ng mga computer system. Ang 3-D macromolecular na istraktura ng target na receptor ay kinuha mula sa alinman sa isang eksperimentong pamamaraan tulad ng X-ray crystallography o sa pamamagitan ng in silico pagmomodelo ng homology. Ang ZINC ay isang libreng available na open source database ng 230 milyong compound na available sa komersyo sa nada-download na 3D na format na magagamit para sa molecular docking at virtual screening Post docking, ang mga molekula ay maaaring biswal na masuri kung gaano kahusay ang mga ito sa pag-dock sa receptor na protina. Kasama sa pagsusuring ito ang kanilang mga kalkuladong binding energies at ang kanilang mga 3D conformation. Ang pakikipag-ugnayan sa pagitan ng isang tambalan at target na protina ay maaaring magbigay ng impormasyon tungkol sa mga katangian ng parmasyutiko ng molekula na iyon. Ang computational modeling at docking ay nagbibigay ng pagkakataong mag-screen ng malaking bilang ng mga molecule bago magpatuloy sa wet laboratory, pagbabawas ng mga mapagkukunan dahil isang beses lang na computational na imprastraktura ang kailangang i-set up.
Pagbuo at paggamit ng malaking library para sa in silico docking
Sa isang bagong pag-aaral na nai-publish sa Kalikasan, sinuri ng mga mananaliksik ang structure-based na virtual docking ng isang library na naglalaman ng nakakagulat na 170 milyong molekula. Ang library na ito ay batay sa isang nakaraang pag-aaral na gumamit ng virtual structure-based docking method upang maunawaan ang mga epekto ng isang antipsychotic na gamot at LSD docking sa kani-kanilang mga receptor. Ang pag-aaral na ito ay nakatulong upang matagumpay na magdisenyo ng isang pangpawala ng sakit na maaaring piliing magbigkis ng isang analgesic na binawasan ang mga side effect ng morphine.
Milyun-milyong magkakaibang molekulang tulad ng droga ang kilala na umiiral ngunit hindi naa-access dahil sa mga limitasyong kinakaharap sa pagbuo ng mga molekular na aklatan. Ang isang virtual docking technique ay maaaring magpakita ng mga false positive na tinatawag na 'decoys' na maaaring maayos na naka-dock silico ngunit hindi nila makakamit ang katulad na resulta sa pagsubok sa laboratoryo at maaaring biologically inactive. Upang malampasan ang sitwasyong ito, ang mga mananaliksik ay nakatuon sa mga molekula na mula sa mahusay na nailalarawan at naiintindihan ang 130 mga reaksiyong kemikal sa pamamagitan ng paggamit ng 70,000 iba't ibang mga bloke ng kemikal. Ang aklatan ay napaka-magkakaibang dahil ito ay kumakatawan sa 10.7 milyong scaffold na hindi bahagi ng anumang iba pang aklatan. Ang mga compound na ito ay ginaya sa computer at ito ay nag-ambag sa paglaki ng library at limitado ang pagkakaroon ng mga decoy.
Nagsagawa ang mga mananaliksik ng mga docking experiment gamit ang X-ray crystal na istruktura ng dalawang receptor, una ang D4 dopamine receptor - isang mahalagang protina na kabilang sa G protein-coupled receptors family na nagsasagawa ng mga aksyon ng dopamine - brain chemical messenger. Ang D4 receptor ay naisip na gumaganap ng isang pangunahing papel sa katalusan at iba pang mga function ng utak na naaapektuhan sa panahon ng isang sakit sa isip. Pangalawa, nagsagawa sila ng docking sa isang enzyme na AmpC na isang nangungunang sanhi ng resistensya ng ilang antibiotic at mahirap harangan. Ang nangungunang 549 na molekula mula sa docking ng D4 receptor at nangungunang 44 mula sa enzyme AmpC ay na-shortlist, na-synthesize at nasubok sa laboratoryo. Ipinahiwatig ng mga resulta na ang ilang mga molekula ay nagbubuklod nang malakas at partikular sa D4 receptor (habang hindi sa D2 at D3 na mga receptor na malapit na nauugnay sa D4). Ang isang molekula, isang malakas na binder ng AmpC enzyme, ay hindi alam hanggang ngayon. Ang mga resulta ng docking ay nagpapahiwatig ng mga resulta ng pagsubok sa bioassay.
Ang aklatan na ginamit sa kasalukuyang pag-aaral ay malaki at magkakaibang at samakatuwid ang mga resulta ay matatag at malinaw na nagpapatunay na ang virtual docking na may malalaking aklatan ay maaaring mahulaan nang mas mahusay at sa gayon ay mas mahusay ang pagganap ng maraming pag-aaral gamit ang mas maliliit na aklatan. Ang mga compound na ginamit sa pag-aaral na ito ay malayang makukuha sa ZINC library na pinalalawak at inaasahang lalago sa 1 bilyong marka pagdating ng 2020. Ang proseso ng unang pagtuklas ng lead at pagkatapos ay pagdidisenyo nito sa isang gamot ay nananatiling mahirap, ngunit isang mas malaking library ay magbibigay ng access sa mas bagong mga compound ng kemikal na maaaring humantong sa mga sorpresang natuklasan. Ang pag-aaral na ito ay nagpapakita sa silico computational modelling at docking gamit ang makapangyarihang mga library bilang isang promising approach para makatuklas ng mga bagong potensyal na therapeutic compound para sa iba't ibang sakit.
***
{Maaari mong basahin ang orihinal na papel ng pananaliksik sa pamamagitan ng pag-click sa link ng DOI na ibinigay sa ibaba sa listahan ng (mga) binanggit na pinagmulan}
Pinagmulan (s)
1. Lyu J et al. 2019. Ultra-large library docking para sa pagtuklas ng mga bagong chemotype. Kalikasan.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T at Irwin JJ 2015. ZINC 15 – Ligand Pagkatuklas para sa lahat. J. Chem. Inf. modelo.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
