2-Deoxy-D-Glucose(2-DG): Isang Potensyal na Angkop na gamot laban sa COVID-19

2-Deoxy-D-Ang Glucose(2-DG), isang glucose analog na pumipigil sa glycolysis, ay nakatanggap kamakailan ng Emergency Use Authorization (EUA) sa India para sa paggamot sa katamtaman hanggang sa malubhang mga pasyente ng COVID-19. Ang molekula ay malawakang sinaliksik at ginamit sa mga klinikal na pagsubok para sa mga katangian ng ant-cancer nito. Bilang karagdagan sa paggamit nito bilang isang anti-cancer agent, ang 2-DG ay ipinakita na mayroon ding mga anti-inflammatory properties. Ipinagpalagay na ang 2-DG ay maaaring gamitin upang gamutin ang matinding pamamaga ng baga na dulot ng SARS CoV-2 virus batay sa data ng PET scan sa akumulasyon ng 18FDG (isang radiotracer 2-DG analog) sa mga namamagang baga ng mga pasyente ng COVID-19. Kamakailan, ang awtorisasyon sa paggamit ng emergency ay ibinigay ng Indian regulator batay sa phase 2 trial (hindi available ang data sa pampublikong domain). Ang paggamit ng 2-DG ay may malaking implikasyon sa mga tuntunin ng pagpapabuti ng access sa anti-COVID-19 na gamot para sa resource constrained settings, lalo na sa katotohanan na ang mga bakuna at anti-viral na gamot ay malamang na hindi magagamit dahil sa mataas na gastos at mga hadlang sa supply para sa isang malaking bahagi ng populasyon ng mundo sa lalong madaling panahon. 

Ang molekula ng glucose ay pinili ng kalikasan bilang pangunahing pinagmumulan ng enerhiya para sa halos lahat ng mga buhay na selula mula pa noong unang panahon at naglalaman ng mga elementong kinakailangan para sa paglaki at pagpaparami ng selula. Ang lahat ng mga buhay na selulang ito ay sumasailalim sa glucose metabolism (glycolysis) na pinahusay sa mga sakit tulad ng cancer, viral infection, age related morbidities, neuronal disease tulad ng epilepsy at iba pa. Gumagawa ito ng isang mahalagang kaso para sa isang analog ng glucose, na kilala bilang 2-deoxy-D-glucose (2-DG) upang magamit bilang isang nakakasagabal na molekula upang harangan ang metabolismo ng glucose.  

Ang 2-DG ay gumagawa ng mga pag-ikot sa nakalipas na 6 na dekada. Ang pananaliksik na isinagawa sa mga taong 1958-60 ay nagpakita na ang 2-DG ay may epektong nagbabawal hindi lamang sa glycolysis¹ at sa solid at transplantable na mga tumor sa mga daga² ngunit nagkaroon din ng benepisyaryo na epekto sa mga pasyente ng kanser³. Simula noon, maraming pananaliksik ang isinagawa gamit ang 2-DG para sa pag-iwas sa kanser at pagbuo ng tumor^4-7, kabilang ang maraming klinikal na pagsubok. Gayunpaman, ang molekula ng 2-DG ay hindi nakita ang liwanag ng araw sa mga tuntunin ng pagiging isang aprubadong gamot ng mga awtoridad sa regulasyon. 

Ang 2-DG ay hindi lamang pumipigil sa glycolysis bilang isang analog ng glucose ngunit kumikilos din ng isang analog ng mannose sa pamamagitan ng paggambala sa N-linked glycosylation. Nagreresulta ito sa mga maling nakatiklop na protina na humahantong sa ER stress. Nagbibigay-daan ito sa 2-DG na magamit laban sa mga kanser na lumalaki sa ilalim ng normoxic pati na rin sa hypoxic na mga kondisyon⁸. Bilang karagdagan, ang 2-DG ay ipinakita upang mapukaw ang autophagy at apoptosis sa iba't ibang uri ng tumor cell^{9, 10}. Ang 2-DG ay gumaganap din ng isang papel sa pagpigil sa pagtitiklop ng viral sa kaso ng Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) sa pamamagitan ng pakikialam sa genome replication at pagpigil sa produksyon ng virion⁷. Kaugnay ng papel na anti-cancer nito, ang 2-DG ay ipinakita upang pigilan ang angiogenesis pati na rin ang metastasis. Kapansin-pansin, ang 2-DG ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa pag-activate ng immune system. Dahil ang glycosylation ay gumaganap ng isang mahalagang bahagi sa pagkilala ng antigen ng immune system at ang katotohanan na ang 2-DG ay pumipigil sa N-linked glycosylation, maaari nitong baguhin ang antigenicity ng mga tumor cells. Ang 2-DG ay ipinakita upang mapahusay ang etoposide-induced antitumor na tugon sa pamamagitan ng pagtaas ng recruitment ng CD8 cytotoxic T cells sa mga site ng tumor^{11, 12}. Binawasan din ng 2-DG ang LPS na hinimok ng oxidative stress at pinsala sa capillary sa mga baga pati na rin ang pagbawas sa mga nagpapaalab na cytokine¹³. Ang isang bilang ng mga klinikal na pagsubok ay isinagawa gamit ang 2-DG bilang isang anti-cancer agent lamang at kasama ng iba pang mga gamot at ang ligtas na dosis ay pinaliit sa 63mg/kg. Higit pa sa dosis na ito, nakita ang mga side effect ng cardiac tulad ng pagpapahaba ng QT. Napagmasdan na ang tuluy-tuloy na intra venous infusion ay nagbunga ng mas mahusay na mga resulta na may paggalang sa efficacy at mas mababang mga side effect kumpara sa 2-DG na binigay nang pasalita. 

Ang pag-aari ng 2-DG upang pigilan ang glycolysis at kasunod na viral replication tulad ng nabanggit sa itaas kasama ang katotohanan na ang mga immune cell (monocytes at macrophage) sa mga baga ay nagiging mataas na glycolytic sa panahon ng sakit na COVID-19^{14, 15}, ay pinagsamantalahan ng ilang grupo para labanan ang pagtitiklop ng SARS CoV-2 bilang isang adjuvant na may mababang dosis ng radiation therapy¹⁶ o 2-DG sa sarili nitong^{17, 18}. 2-DG lamang ang ginamit sa dalawang klinikal na pagsubok^{17, 18}, na itinataguyod ng mga laboratoryo ni Dr. Reddy at INMAS, DRDO, New Delhi. Ang 2-DG ay pinili para sa mga pagsubok batay sa in vitro inhibition potential nito patungo sa SARS CoV-2. Ang isa sa mga pagsubok ay isang pagsubok sa phase II kung saan ang kabuuang dosis na 63mg/kg/araw (45mg/kg/araw sa umaga at 18mg/kg/araw sa gabi) ay binigay nang pasalita para sa kabuuang 28 araw hanggang 110 mga paksa¹⁷. Gamit ang isang radiotracer, ang 18FDG (fludeoxyglucose) na may PET (Positron Emission Tomography) ay nagpakita ng akumulasyon ng radiolabelled na 18FDG sa mga inflamed na baga ng mga pasyenteng apektado ng COVID-19. Ito ay maaaring dahil sa mataas na metabolic na aktibidad na nakikita sa mga baga dahil sa impeksyon ng SARS CoV-2 at ang kagustuhang akumulasyon ng 2-DG ay maaaring humantong sa pagsugpo ng glycolysis, na maaaring humantong sa pagsugpo sa pagtitiklop ng viral. Nakumpleto ang pag-aaral na ito noong Setyembre 2020. Ang isa pang pagsubok sa phase III ay sinimulan noong Enero 2021 kung saan ang dosis na 90mg/kg/araw (45mg/kg/araw sa umaga at 45mg/kg/araw sa gabi) ay ibibigay nang pasalita para sa kabuuang 10 araw hanggang 220 na paksa¹⁸. Ang pagsubok na ito ay inaasahang matatapos sa Setyembre 2021. 

Gayunpaman, ang paggamit ng 2-DG ay binigyan ng awtorisasyon sa pang-emerhensiyang paggamit para sa paggamit sa katamtaman hanggang malubhang mga pasyente ng COVID-19 ng Indian regulator. Kung natutugunan ng mga klinikal na pagsubok ang pinakamababang kinakailangang antas ng data ng kaligtasan at pagiging epektibo, maaaring makita ng 2-DG na maaprubahan ito bilang isang gamot na ginagamit para sa katamtaman hanggang malubhang mga pasyente ng COVID-19. 

Ang 2-DG ba, kapag naaprubahan bilang isang gamot, ay maaaring maging kapalit ng mga anti-viral na gamot na kamakailang ginagamit para sa Covid-19? Maaari o hindi, dahil ang mga anti-viral na gamot ay partikular sa virus na tinatarget na may kaunting epekto sa mga malulusog na selula. Sa kabilang banda, ang 2-DG ay maaaring magkaroon ng kaunting epekto sa malusog na mga selula dahil sa paraan ng pagkilos nito. Gayunpaman, ang 2-DG ay mas cost-effective kumpara sa mga anti-viral na gamot. Ito ay may makabuluhang implikasyon sa mga tuntunin ng pagpapabuti ng pag-access sa anti-COVID-19 na gamot para sa mga setting na pinigilan ang mapagkukunan, lalo na kung ang katotohanan ay bakuna at antiviral ang mga gamot ay malamang na hindi magagamit dahil sa mataas na gastos at mga hadlang sa supply para sa isang malaking bahagi ng populasyon ng mundo sa lalong madaling panahon. 

***

Doi: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

Sanggunian:  

1. Nirenberg MW, at Hogg J F. Inhibition ng anaerobic glycolysis sa Ehrlich ascites tumor cells sa pamamagitan ng 2-deoxy-D-glucose. Cancer Res. 1958 Hun;18(5):518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Mga Epekto ng Glucose Analogues (2-Deoxy-D-glucose, 2-Deoxy-D-galactose) sa Mga Eksperimental na Tumor. J. Natl. Cancer Inst. 24(2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J, at Burk D. Ilang metabolic at pharmacologic effect sa mga pasyente ng cancer na binigyan ng mga infusions ng 2-deoxy-D-glucose. J. Natl. Cancer Inst. 21, 485–494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V at Menon M. Mga epekto ng 2-deoxy-D-glucose sa glycolysis, proliferation kinetics at radiation response ng human cancer cells. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 11, 943–950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Kern KA, Norton JA. Pagbabawal ng itinatag na paglaki ng fibrosarcoma ng daga ng glucose antagonist na 2-deoxy-D-glucose. Surgery. 1987 Ago;102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. Mga epekto ng 2-deoxyglucose sa mga selula ng kanser sa suso ng tao na sensitibo sa droga at lumalaban sa droga: toxicity at magnetic resonance spectroscopy na pag-aaral ng metabolismo. Cancer Res. 1990 Peb 1;50(3):544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ Mas malaking cell cycle inhibition at cytotoxicity na dulot ng 2-deoxy-D-glucose sa mga tumor cell na ginagamot sa ilalim ng hypoxic vs aerobic na kondisyon. Cancer Chemother Pharmacol 53, 116–122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Xi H, Kurtoglu M, Lampidis T J. Ang mga kababalaghan ng 2-deoxy-D-glucose. IUBMB Buhay. 66(2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. Pagsusuri ng 2-deoxy-D-glucose bilang isang chemotherapeutic agent: mekanismo ng pagkamatay ng cell. Br J Cancer 87, 805–812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA et al. Sa ilalim ng normoxia, ang 2-deoxy-D-glucose ay nagdudulot ng pagkamatay ng cell sa mga piling uri ng tumor hindi sa pamamagitan ng pagsugpo sa glycolysis ngunit sa pamamagitan ng pakikialam sa N-linked glycosylation. Mol. Kanser Doon. 6, 3049–3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J et al. Ang kumbinasyon ng pagsugpo sa glycolysis sa chemotherapy ay nagreresulta sa isang antitumor immune response. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. Paglalarawan ng Epekto ng 2-Deoxy-d-Glucose(2-DG) sa Immune System  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-deoxy-D-Glucose-(2-DG) Pinipigilan ang Pathogen Driven Acute Inflammation at Kaugnay na toxicity. Innovation in Aging, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ardestani A at Azizi Z. Pag-target ng glucose metabolism para sa paggamot ng COVID-19. Sig Transduct Target Ther 6, 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Codo A., et al 2020. Pinapaboran ng Matataas na Antas ng Glucose ang Impeksyon ng SARS-CoV-2 at Pagtugon ng Monocyte sa pamamagitan ng HIF-1α/Glycolysis-Dependent Axis. Metabolismo ng Cell. 32(3), ISSUE 3, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Verma A et al. Isang pinagsama-samang diskarte ng isang polypharmacological adjuvant 2-deoxy-D-glucose na may mababang dosis ng radiation therapy upang sugpuin ang cytokine storm sa pamamahala ng COVID-19. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Clinical Trials Registry 2021. Phase II na pag-aaral upang suriin ang Kaligtasan at Efficacy ng 2-Deoxy-D-Glucose sa mga pasyente ng COVID -19 (CTRI/2020/06/025664). Available online sa http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Clinical Trials Registry 2021. Isang randomized, dalawang treatment group na klinikal na pag-aaral upang suriin ang pagiging epektibo at kaligtasan ng pag-aaral ng gamot na 2-Deoxy-D-Glucose na may SOC kumpara sa SOC lamang sa paggamot sa katamtaman hanggang sa malubhang mga pasyente ng COVID-19. (CTRI/2021/01/030231). Available online sa http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***