Natuklasan ng mga mananaliksik ang isang paraan upang makapagdisenyo ng mga mahusay na gamot sa pamamagitan ng pagbibigay sa tambalan ng tamang 3D na oryentasyon na mahalaga para sa byolohiko aktibidad.
Ang pagsulong sa pangangalagang pangkalusugan ay nakasalalay sa pag-unawa sa biology ng a sakit, pagbuo ng mga diskarte at gamot para sa tamang pagsusuri at panghuli, paggamot sa sakit. Matapos ang maraming dekada ng pagsasaliksik, naunawaan ng mga siyentipiko ang mga kumplikadong mekanismo na kasangkot sa isang partikular na sakit na nagdulot ng maraming nobela na pagtuklas. Ngunit mayroon pa ring ilang mga hamon na kinakaharap natin pagdating sa paghahanap at pagbuo ng isang bagong gamot na mag-aalok ng isang bagong paraan ng paggamot. Wala pa rin kami gamot o mga paraan upang labanan ang maraming sakit. Ang paglalakbay mula sa unang pagtuklas ng isang potensyal na gamot at pagbuo nito ay hindi lamang masalimuot, umuubos ng oras at magastos ngunit kung minsan kahit na matapos ang mga taon ng pag-aaral ay may mga mahihirap na kinalabasan at lahat ng pagsusumikap ay napupunta sa walang kabuluhan.
Nakabatay sa istruktura disenyo ng gamot ngayon ay isang potensyal na lugar kung saan ang tagumpay ay nakamit para sa mga bagong gamot. Ito ay naging posible dahil sa napakalaking at lumalagong genomic, proteomic at structural na impormasyon na magagamit para sa mga tao. Ang impormasyong ito ay naging posible upang matukoy ang mga bagong target at magsiyasat ng mga pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga gamot at ng kanilang mga target para sa pagtuklas ng droga. Ang X-ray crystallography at bioinformatics ay nagbigay-daan sa kayamanan ng structural na impormasyon sa gamot mga target. Sa kabila ng pag-unlad na ito, isang malaking hamon sa pagtuklas ng gamot ay ang kakayahang kontrolin ang three-dimensional (3D) na istraktura ng mga molekula - ang mga potensyal na gamot - na may katumpakan ng minuto. Ang ganitong mga hadlang ay isang matinding limitasyon sa pagtuklas ng mga bagong gamot.
Sa isang pag-aaral na inilathala sa agham, isang pangkat na pinamumunuan ng mga mananaliksik sa Graduate Center ng The City University of New York ay gumawa ng paraan na ginagawang posible na baguhin ang 3D na istraktura ng mga molekula ng kemikal nang mas mabilis at mas mapagkakatiwalaan sa panahon ng proseso ng pagtuklas ng gamot. Ang koponan ay binuo batay sa gawain ng Noble laureate na si Akira Suzuki, isang chemist na bumuo ng mga cross-coupling na reaksyon na nagpakita na ang dalawang carbon atoms ay maaaring pagsamahin gamit ang palladium catalysts at nanalo siya ng Noble Prize para sa partikular na gawaing ito. Ang kanyang orihinal na pagtuklas ay nagbigay-daan sa mga mananaliksik na bumuo at mag-synthesize ng mga bagong kandidato ng gamot nang mas mabilis ngunit ito ay limitado sa paggawa lamang ng mga flat 2D na molekula. Matagumpay na nagamit ang mga nobelang molekula na ito para sa mga aplikasyon sa medisina o industriya ngunit hindi magagamit ang pamamaraan ni Suzuki upang manipulahin ang 3D na istraktura ng molekula sa panahon ng proseso ng disenyo at pagbuo ng isang bagong gamot.
Karamihan sa mga biological compound na ginagamit sa medikal na larangan ay mga chiral molecule na nangangahulugang ang dalawang molekula ay mga salamin na larawan ng isa't isa kahit na sila ay may parehong 2D na istraktura - tulad ng kanan at kaliwang kamay. Ang ganitong mga mirror molecule ay magkakaroon ng iba't ibang biological effect at tugon sa katawan. Ang isang mirror na imahe ay maaaring medikal na kapaki-pakinabang habang ang isa ay maaaring magkaroon ng masamang epekto. Ang pangunahing halimbawa nito ay ang trahedya ng thalidomide noong 1950s at 1960s nang ang gamot na thalidomide ay inireseta sa mga buntis na kababaihan bilang isang pampakalma sa anyo ng parehong mga salamin na imahe nito, ang isang salamin na imahe ay kapaki-pakinabang ngunit ang isa ay nagdulot ng mapangwasak na mga depekto sa kapanganakan sa mga sanggol na ipinanganak sa mga babaeng nakainom ng maling gamot. Ang sitwasyong ito ay nagbibigay ng kahalagahan sa pagkontrol sa pagkakahanay ng mga indibidwal na atom na bumubuo sa 3D na istraktura ng molekula. Kahit na ang mga reaksyon ng cross-coupling ni Suzuki ay regular na ginagamit sa pagtuklas ng droga, ang puwang ay hindi pa napupunan sa pagmamanipula ng 3D na istraktura ng mga molekula.
Ang pag-aaral na ito ay naglalayong makamit ang kontrol na makakatulong sa piling pagbuo ng mga salamin na imahe ng isang molekula. Ang mga mananaliksik ay nagdisenyo ng isang paraan upang maingat na i-orient ang mga molekula sa loob ng kanilang mga 3D na istruktura. Una silang nakabuo ng mga istatistikal na pamamaraan na hinuhulaan ang resulta ng isang kemikal na proseso. Pagkatapos ay inilapat ang mga modelong ito upang makabuo ng mga angkop na kondisyon kung saan makokontrol ang 3D molecular structure. Sa panahon ng palladium-catalysed cross-coupling reaction iba't ibang phosphine additives ang idinagdag na nakakaimpluwensya sa panghuling 3D geometry ng cross-coupling na produkto at ang pag-unawa sa prosesong ito ay napakahalaga. Ang pangwakas na layunin ay upang mapanatili ang 3D na oryentasyon ng panimulang molekula o baligtarin ito upang makagawa ng salamin na imahe nito. Ang pamamaraan ay dapat na 'piliin' na panatilihin o baligtarin ang geometry ng molekula.
Makakatulong ang diskarteng ito sa mga mananaliksik na lumikha ng mga aklatan ng magkakaibang istrukturang mga compound ng nobela habang nasa posisyong kontrolin ang 3D na istraktura o arkitektura ng mga compound na ito. Ito ay magbibigay-daan sa mas mabilis at mahusay na pagtuklas at disenyo ng mga bagong gamot at gamot. Ang pagkakatuklas at disenyo ng gamot na nakabatay sa istruktura ay may hindi pa nagagamit na potensyal na maaaring magamit upang tumuklas ng mga bagong gamot. Kapag nadiskubre ang isang gamot, malayo pa ang mararating mula sa laboratoryo patungo sa mga pagsubok sa hayop at panghuli ang mga klinikal na pagsubok ng tao pagkatapos lamang kung saan ang gamot ay makukuha sa merkado. Ang kasalukuyang pag-aaral ay nagbibigay ng matibay na pundasyon at isang angkop na panimulang punto sa proseso ng pagtuklas ng gamot.
***
{Maaari mong basahin ang orihinal na papel ng pananaliksik sa pamamagitan ng pag-click sa link ng DOI na ibinigay sa ibaba sa listahan ng (mga) binanggit na pinagmulan}
Pinagmulan (s)
Zhao S et al. 2018. Enantiodivergent Pd-catalyzed C–C bond formation na pinagana sa pamamagitan ng ligand parameterization. agham. https://doi.org/10.1126/science.aat2299
***
