ADVERTISEMENT

Paano Naiimpluwensyahan ng Mahiwagang 'Dark Matter' na Rehiyon ng Human Genome ang Ating Kalusugan?

Inihayag ng Human Genome Project na ~1-2% ng ating genome ang gumagawa ng mga functional na protina habang ang papel ng natitirang 98-99% ay nananatiling misteryoso. Sinubukan ng mga mananaliksik na alisan ng takip ang mga misteryong nakapalibot dito at binibigyang-liwanag ng artikulong ito ang ating pag-unawa sa papel at implikasyon nito sa kalusugan at mga sakit ng tao.

Mula noong natapos ang Human Genome Project (HGP) noong Abril 20031, naisip na sa pamamagitan ng pag-alam sa buong pagkakasunud-sunod ng genome ng tao na binubuo ng 3 bilyong pares ng base o 'pares ng mga letra', ang genome ay magiging isang bukas na aklat na gumagamit ng kung saan ang mga mananaliksik ay maaaring magturo nang eksakto kung paano ang isang kumplikadong organismo bilang isang tao. pagiging mga gawa na kalaunan ay hahantong sa paghahanap ng ating mga predisposisyon sa iba't ibang uri ng mga sakit, pagbutihin ang ating pag-unawa kung bakit nangyayari ang sakit at paghahanap ng lunas para sa mga ito rin. Gayunpaman, ang sitwasyon ay naging lubhang nalilito nang ang mga siyentipiko ay nakapag-decipher lamang ng isang bahagi nito (lamang ~1-2%) na gumagawa ng mga functional na protina na nagpapasya sa ating phenotypic na pag-iral. Ang papel ng 1-2% ng DNA upang gumawa ng mga functional na protina ay sumusunod sa sentral na dogma ng molecular biology na nagsasaad na ang DNA ay unang kinopya upang gumawa ng RNA, lalo na ang mRNA sa pamamagitan ng isang proseso na tinatawag na transkripsyon na sinusundan ng paggawa ng protina sa pamamagitan ng mRNA sa pamamagitan ng pagsasalin. Sa wika ng molecular biologist, ang 1-2% na ito ng genome ng tao ay nagko-code para sa mga functional na protina. Ang natitirang 98-99% ay tinutukoy bilang 'junk DNA' o 'dark matter' na hindi gumagawa ng alinman sa mga functional na protina na binanggit sa itaas at dinadala bilang isang 'baggage' tuwing ipinanganak ang isang tao. Upang maunawaan ang papel ng natitirang 98-99% ng genome, ENCODE ( ENCyclopedia Of DNA Elements) na proyekto2 ay inilunsad noong Setyembre 2003 ng National Human Genome Research Institute (NHGRI).

Ang mga natuklasan sa proyekto ng ENCODE ay nagsiwalat na ang karamihan ng dark matter'' ay binubuo ng mga noncoding na sequence ng DNA na gumagana bilang mahahalagang elemento ng regulasyon sa pamamagitan ng pag-on at off ng mga gene sa iba't ibang uri ng mga cell at sa iba't ibang mga punto ng oras. Ang mga spatial at temporal na pagkilos ng mga regulatory sequence na ito ay hindi pa rin ganap na malinaw, dahil ang ilan sa mga ito (regulatory elements) ay matatagpuan napakalayo mula sa gene na kanilang ginagalawan habang sa ibang mga kaso ay maaaring magkalapit sila.

Ang komposisyon ng ilan sa mga rehiyon ng genome ng tao ay kilala bago pa man ilunsad ang Human Genome Project na ang ~8% ng genome ng tao ay nagmula sa mga viral genome na naka-embed sa ating DNA bilang human endogenous retroviruses (HERVs)3. Ang mga HERV na ito ay nasangkot sa pagbibigay ng likas na kaligtasan sa mga tao sa pamamagitan ng pagkilos bilang mga elemento ng regulasyon para sa mga gene na kumokontrol sa immune function. Ang functional na kahalagahan ng 8% na ito ay pinatunayan ng mga natuklasan ng ENCODE project na nagmungkahi na ang karamihan ng 'dark matter ay gumaganap bilang mga elemento ng regulasyon.

Bilang karagdagan sa mga natuklasan sa proyekto ng ENCODE, isang malawak na dami ng data ng pananaliksik ang magagamit mula sa nakalipas na dalawang dekada na nagmumungkahi ng isang makatotohanang tungkulin sa regulasyon at pag-unlad para sa 'dark matter'. Gamit ang Genome-wide association studies (GWAS), natukoy na karamihan sa mga noncoding na rehiyon ng DNA ay nauugnay sa mga karaniwang sakit at katangian.4 at ang mga pagkakaiba-iba sa mga rehiyong ito ay gumagana upang ayusin ang simula at kalubhaan ng malaking bilang ng mga kumplikadong sakit tulad ng mga kanser, sakit sa puso, mga sakit sa utak, labis na katabaan, bukod sa marami pang iba.5,6. Ang mga pag-aaral ng GWAS ay nagsiwalat din na ang karamihan sa mga non-coding na mga pagkakasunud-sunod ng DNA na ito sa genome ay na-transcribe (na-convert sa RNA mula sa DNA ngunit hindi isinalin) sa mga non-coding na RNA at ang perturbation ng kanilang regulasyon ay humahantong sa differential disease na nagdudulot ng mga epekto.7. Iminumungkahi nito ang kakayahan ng mga non-coding na RNA na gumanap ng isang regulatory role sa pag-unlad ng sakit8.

Dagdag pa, ang ilan sa madilim na bagay ay nananatili bilang non-coding na DNA at gumagana sa isang regulasyong paraan bilang mga enhancer. Tulad ng iminumungkahi ng salita, ang mga enhancer na ito ay gumagana sa pamamagitan ng pagpapahusay (pagpapataas) ng pagpapahayag ng ilang mga protina sa cell. Ito ay ipinakita sa isang kamakailang pag-aaral kung saan ang mga epekto ng enhancer ng isang non-coding na rehiyon ng DNA ay nagiging sanhi ng mga pasyente na madaling kapitan sa mga kumplikadong autoimmune at allergic na sakit tulad ng nagpapaalab na sakit sa bituka.9,10, sa gayon ay humahantong sa pagkakakilanlan ng isang bagong potensyal na therapeutic target para sa paggamot ng mga nagpapaalab na sakit. Ang mga enhancer sa 'dark matter' ay nasangkot din sa pag-unlad ng utak kung saan ang mga pag-aaral sa mga daga ay nagpakita na ang pagtanggal ng mga rehiyong ito ay humantong sa mga abnormalidad sa pag-unlad ng utak.11,12. Ang mga pag-aaral na ito ay maaaring makatulong sa amin na mas maunawaan ang mga kumplikadong sakit sa neurological tulad ng Alzheimer's at Parkinson's. Ang 'dark matter' ay ipinakita rin na may papel sa pag-unlad ng mga kanser sa dugo13 tulad ng talamak na myelocytic leukemia (CML) at talamak na lymphocytic leukemia (CLL).

Kaya, ang 'madilim na bagay' ay kumakatawan sa isang mahalagang bahagi ng genome ng tao kaysa sa napagtanto dati at direktang nakakaimpluwensya sa kalusugan ng tao sa pamamagitan ng paglalaro ng isang regulatory role sa pag-unlad at pagsisimula ng mga sakit ng tao tulad ng inilarawan sa itaas.

Nangangahulugan ba iyon na ang buong 'dark matter' ay maaaring na-transcribe sa non-coding RNAs o gumaganap ng isang enhancer role bilang non-coding DNA sa pamamagitan ng pagkilos bilang mga regulatory elements na nauugnay sa predisposition, onset at mga pagkakaiba-iba sa iba't ibang sakit na nagdudulot ng mga tao? Ang mga pag-aaral na isinagawa hanggang ngayon ay nagpapakita ng isang malakas na preponderance para sa pareho at mas maraming pananaliksik sa mga darating na taon ay makakatulong sa amin na eksaktong ilarawan ang pag-andar ng buong 'madilim na bagay', na hahantong sa pagkilala sa mga nobelang target sa pag-asa na makahanap ng lunas sa nakakapanghina na mga sakit na nagdudulot ng sangkatauhan.

***

Sanggunian:

1. "Pagkumpleto ng Proyekto ng Human Genome: Mga Madalas Itanong". National Human Genome Research Institute (NHGRI). Available online sa https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Na-access noong 17 May2020.

2. Smith D., 2017. Ang mahiwagang 98%: Ang mga siyentista ay naghahanap ng liwanag sa 'dark genome'. Available online sa https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Na-access noong 17 Mayo 2020.

3. Soni R., 2020. Mga Tao at Mga Virus: Isang Maikling Kasaysayan ng Kanilang Masalimuot na Relasyon At Mga Implikasyon para sa COVID-19. Scientific European Posted 08 May 2020. Available online sa http://scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Na-access noong 18 Mayo 2020.

4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. Ang sistematikong lokalisasyon ng karaniwang pagkakaiba-iba na nauugnay sa sakit sa regulasyong DNA. Agham. 2012 Set 7;337(6099):1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794

5. Isang Catalog ng Nai-publish na Genome-Wide Association Studies. http://www.genome.gov/gwastudies.

6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Mga potensyal na etiologic at functional na implikasyon ng genome-wide association loci para sa mga sakit at katangian ng tao. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106

7. St. Laurent G, Vyatkin Y, at Kapranov P. Ang dark matter RNA ay nagliliwanag sa palaisipan ng genome-wide association studies. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97

8. Martin L, Chang HY. Pagbubunyag ng papel ng genomic na "dark matter" sa sakit ng tao. J Clin Invest. 2012;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020

9. Ang Babraham Institute 2020. Pagtuklas kung paano nakakaapekto ang mga 'dark matter' na rehiyon ng genome sa mga nagpapaalab na sakit. Nai-post noong Mayo 13, 2020. Magagamit online sa https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Na-access noong 14 Mayo 2020.

10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. Ang isang distal enhancer at risk locus 11q13.5 ay nagtataguyod ng pagsugpo sa colitis ng mga Treg cell. Kalikasan (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7

11. Dickel, DE et al. 2018. Ang mga ultra conserved enhancer ay kinakailangan para sa normal na pag-unlad. Cell 172, Isyu 3, P491-499.E15, Enero 25, 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017

12. Ang 'Dark matter' DNA ay nakakaimpluwensya sa pag-unlad ng utak DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x

13. Madilim na bagay: Pagkilala sa mga banayad na kanser sa dugo gamit ang pinakamadilim na DNA DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332

***

Rajeev Soni
Rajeev Sonihttps://www.RajeevSoni.org/
Si Dr. Rajeev Soni (ORCID ID : 0000-0001-7126-5864) ay mayroong Ph.D. sa Biotechnology mula sa University of Cambridge, UK at may 25 taong karanasan sa pagtatrabaho sa buong mundo sa iba't ibang institute at multinational tulad ng The Scripps Research Institute, Novartis, Novozymes, Ranbaxy, Biocon, Biomerieux at bilang principal investigator sa US Naval Research Lab sa pagtuklas ng droga, mga diagnostic ng molekular, pagpapahayag ng protina, pagmamanupaktura ng biologic at pagpapaunlad ng negosyo.

Mag-subscribe sa aming newsletter

Upang mai-update sa lahat ng mga pinakabagong balita, alok at mga espesyal na anunsyo.

Pinakatanyag na Akda

Isang Wireless na ''Brain Pacemaker'' na Maaaring Makakita at Makaiwas sa Mga Seizure

Ang mga inhinyero ay nagdisenyo ng isang wireless na 'brain pacemaker' na maaaring...

E-Tattoo para Patuloy na Subaybayan ang Presyon ng Dugo

Nagdisenyo ang mga siyentipiko ng bagong chest-laminated, ultrathin, 100 percent...

Precision Medicine para sa Cancer, Neural Disorders at Cardiovascular Diseases

Ang bagong pag-aaral ay nagpapakita ng isang paraan upang indibidwal na makilala ang mga cell...
- Advertisement -
94,678Mga Tagahangakatulad
47,718Mga tagasunodsundin
1,772Mga tagasunodsundin
30Subscribersumuskribi